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以RAAS阻滞剂为基础的联合治疗方案为临床实践带来的机遇与挑战——2008 ACC年会公布的ACCOMPLISH研究结果启示

作者:国际循环网   日期:2008/5/4 10:35:00

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2008年ACC年会之前的抗高血压领域: ● 临床试验主流策略为初始单药,不达标再联合 ● 治疗指南中利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂和钙离子拮抗剂(CCB)成为联合治疗主力 ● 医学实践中利尿剂为基础的固定复方制剂占据主导 随着2008年ACC年会中ACCOMPLISH研究结果的公布,这些主流受到挑战,同时也开启了探索降压联合治疗的新通路……

严晓伟 北京协和医院

虽然高血压治疗研究在飞速进展,血压高达标率就意味着心血管(CV)终点事件低发生率,但实践中血压控制率仍不理想:

● 在发达国家,如美国仅21%的高血压患者将血压降至140/90 mm Hg以下
● 1.6亿中国高血压患者中血压得到有效控制的仅6.1%
● 每年全球因血压控制不佳致710万死亡

降压药单用平均降压幅度均为10 mm Hg,每再降10 mm Hg则需再加另一种药物,加之实践中的“无奈”境地,促使联合治疗与实践和指南的距离渐行渐近。

■2008年ACC前:联合治疗的实践与指南

不达标再联合——试验中的“主流”策略

大型研究的治疗策略为初始单药,不达标再联合: 

● HOT研究:初期单药治疗比例为59%,而试验结束时仅为32%。
● ASCOT研究:随访5.5年,两治疗组平均使用的降压药种类分别为2.2和2.3,最终联合用药比例为85%和91%。
提示联合治疗将成为降压治疗发展方向……

联合治疗份量渐重——07版新指南“主流”策略

随着大型临床试验对联合治疗的肯定,《2007 ESC/ESH欧洲高血压指南》加重了联合治疗的份量:

● 对于血压轻度升高伴低/中度心血管风险、降压目标为常规140/90 mm Hg的患者如血压不能达标,可2~3种药物联用,足量治疗。
● 对于血压明显升高伴高/极高心血管风险、目标血压为130/80 mm Hg或更低时,建议采用2种药物低剂量联用为初始治疗,如不能达标,则加量或增加第三种药物低剂量治疗,如仍不达标,则应2~3种药物足量联用。
而药物选择方面,RAAS阻滞剂(ACEI和ARB)、CCB和利尿剂成为主要推荐(图1)。

固定剂量复方制剂——优势显著

固定剂量复方制剂可提高治疗依从性,对于需长期治疗的高血压实现血压达标有重要意义。Mourad J等的研究发现:固定剂量复方制剂治疗血压达标率(62%)和安全达标率(血压达标且无不良反应)(56%)显著高于单药序贯治疗(48%,P=0.01,和42%,P=0.01)和阶梯治疗(47%,P=0.005,和42%,P=0.004)。

■ACCOMPLISH结果公布:揭幕联合治疗新时代——不同的联合治疗方案会带来不同的结局?

RAAS阻滞剂可与CCB联用,也可与利尿剂联用(图2)。然而,两种方案的安全性和疗效的对比尚缺乏有力证据,鉴于此,Jamerson K等设计了ACCOMPLISH研究,在高危高血压人群中初始即联合治疗,对比 “AC”联合(ACEI贝那普利+CCB氨氯地平)与“AD”联合(ACEI贝那普利+利尿剂)的疗效,2008年ACC年会上公布其最新研究结果,RAAS阻滞剂为基础的联合治疗带来惊人喜讯。

极高的血压控制率

治疗后随访30月时,AC组和AD组的控制率分别由基线时的37.9%和37.2%升至81.7%和78.5%(P均<0.001)。

显著降低心血管事件发生危险

与AD相比,AC治疗进一步降低CV发病率/病死率20% (P=0.0002)和CV硬终点20% (P=0.007)。

良好安全性

不良反应较少,多为头晕(18.8%)、咳嗽(17.8%)和外周水肿(17.6%),低血压仅1.8%。

ACCOMPLISH研究结果为高血压患者降低心血管风险提供了一种新选择。Michigan大学Dr. Kenneth Jamerson指出,这一结果向现有指南的降压策略提出了挑战,尤其是单药治疗策略和以利尿剂为基础的联合治疗。这一观点也得到SUNY Downstate医学中心Dr. Michael Weber的支持,认为这将促进指南的更新。

■ 未来之路:RAAS阻滞剂为基础的联合治疗—— RAAS阻滞剂不可替代的作用

联合治疗不是简单的“1+1”,探索理想的联合治疗方案之路仍然漫长,ACCOMPLISH研究为这一漫长征程点燃了新希望——RAAS阻滞剂为基础的联合治疗。除外ACEI,在临床上广泛应用的RAAS阻滞剂还有ARB,ARB作为AT1受体的拮抗剂,具有抑制血管紧张素II收缩血管、抗炎、抗氧化应激、降低醛固酮分泌等作用,临床研究证实ARBs能有效降压、保护心脑肾靶器官、显著降低心血管不良事件发生率。借鉴ACCOMPLISH,从药物作用机制、疾病&药物作用和循证证据等角度来看,以RAAS阻滞剂为主导的降压联合治疗的未来,ARB将参与其中。

从药物作用机制来看

RAAS阻滞剂与CCB联用对于代谢和血管均具有有利影响。
 
——代谢影响:RAAS阻滞剂对血糖具有积极影响, CCB对糖代谢无不良影响,联用不会抵消这一有利影响,而利尿剂对血糖有着不利影响,可能抵消RAAS阻滞剂的抗炎效能。

——血管影响:RAAS阻滞剂和CCB可协同增加NO生物利用度,改善内皮功能保护血管,其中不同的RAAS阻滞剂增加NO生物利用度的机制不同(图3)。

临床研究已证实ARB类药物缬沙坦能增加内皮NO的产生和释放,改善内皮功能(图4),具有抗氧化应激作用。

从疾病&药物作用来看

高血压的主要危害是心脑肾等损害及并发症,因此降低高血压长期心血管疾病总体风险一直是医学努力的目标(图5),而作为高血压一线治疗药物的ARB对于高血压本身和这些合并疾病均有着积极的防治作用。2007ESC/ESH高血压更新指南中也突出强调了ARB的作用,指明其适应证包括:高血压合并心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病肾病、蛋白尿/微量蛋白尿、左室肥厚(LVH)、心房颤动(AF)、代谢综合征等以及服用ACEI引起咳嗽的患者。

从循证医学证据来看

ARB不仅可强效降压,还对某些特定的临床终点如卒中、新发糖尿病(DM)、尿蛋白排泄率和新发AF,显示出显著的非血压依赖性的有益作用。

——ARB 在降低DM和蛋白尿方面优势显著

VALUE研究对入选的高血压高危患者随访5年,缬沙坦较氨氯地平显著减少新发DM达23%(690例 vs. 845例,P<0.0001)。MARVAL研究结果显示:降压相当的情况下,缬沙坦逆转2型DM伴高血压患者微量白蛋白尿的作用明显优于氨氯地平。

——ARB能更好地保护靶器官

VALUE试验中缬沙坦使患者得到了更多的不依赖于降压的获益:心衰住院比例表现出有利于缬沙坦的趋势。基于连续中值配对进行的亚组分析发现,缬沙坦较氨氯地平显著降低心衰发生率达19%(P=0.040)。

JIKEI HEART研究因ARB治疗组的显著获益而提前终止:缬沙坦组心血管事件发生率较非ARB组降低39%(92 vs. 149, P=0.0002),主要归因于卒中(降低40%; 29 vs. 48, P=0.028)、心绞痛(降低65%; 19 vs. 53, P<0.0001)和心衰(降低46%; 19 vs. 36, P=0.029)三者的发生率明显降低;此外,缬沙坦使心血管事件住院率减少了33%。

——ARB对AF的预防应用

LIFE研究证实ARB在预防AF方面较具有抗心律失常作用的阿替洛尔更有优势之后,引发ARB在AF中应用的研究热潮。Val-HeFT研究的亚组分析发现:与心衰的基础治疗加安慰剂相比,缬沙坦显著降低新发AF 37%。而VALUE亚组分析提供了更为详实的证据,在超过15 000例患者中,缬沙坦组新发AF和新发持续性AF的发生率都显著低于氨氯地平组,分别降低了16%和32%。
ACCOMPLISH研究的结束,也许将终结单一治疗和利尿剂为基础的降压时代,但同时也开启了RAAS阻滞剂为基础的降压联合治疗的另一新纪元。

版面编辑:国际循环



ACCOMPLISH研究RAAS阻滞剂

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