心血管疾病是人类健康的巨大威胁，在欧洲每26秒就有1例冠状动脉事件发生，每分钟有1例死亡，在发生冠心病事件的患者中，有38%会在1年内死亡。Ferrari教授指出，心脏科医生在维护人类健康方面做出了重大贡献，如果人类寿命延长10年，心脏科医生的贡献是7年。但即使如此，心血管疾病仍是人类死亡的首要原因，心脏科医生仅仅是延缓了患者的死亡。心血管疾病的预防要从心血管事件链的每个环节入手，尤其需要关注心血管疾病的危险因素，因为这些危险因素可导致内皮功能受损，启动动脉粥样硬化的进程，引起心肌缺血、心肌梗死等心血管事件，直至发生心力衰竭、终末期心脏病。 

    理想的抗高血压治疗：平稳降压，在心血管事件链全程保护 

    高血压是最常见和最重要的心血管危险因素之一，位于心血管事件链的起点，控制血压即从该事件链的源头进行控制。作为被广泛应用的一类抗高血压药物，ACEI良好的降压作用和对高血压患者的心血管保护作用已经得到多项大型研究的证实和临床医生的认可。培哚普利的T/P值在所有ACEI中最高，保证了24小时平稳降压的疗效。多中心随机对照ASCOT-BPLA研究（n=19 257）随访5.5年发现，在至少合并3项其他心血管危险因素的高血压患者中，氨氯地平±培哚普利（雅施达）组较阿替洛尔±苄氟噻嗪组使平均血压进一步降低2.7/1.9 mm Hg（P<0.05），主要终点非致死性心肌梗死和致死性冠心病发生率减少10%，二级终点、三级终点及事后分析终点均显示氨氯地平±培哚普利在心血管保护作用方面更有优势。随后的ASCOT-CAFE研究进一步证实，氨氯地平±培哚普利不仅显著降低外周血压，更能有效降低中心动脉收缩压。另外，迄今为止，在≥80岁患者中进行的最大规模降压临床试验HYVET研究（n=3845）显示，吲达帕胺±培哚普利治疗2年使老老年患者血压降低29.5/12.9 mm Hg，降压幅度优于安慰剂组15/6.1 mm Hg；使卒中、心力衰竭等心血管事件发生率显著下降，全因死亡率下降达21%（P=0.019）。 

    Ferrari教授提出，理想的抗高血压治疗不应只是控制血压，还应在整个心血管事件链全程发挥心脏保护作用。针对心血管事件链的多个环节，学界已发表了多项关于培哚普利病死率和病残率的大型临床研究，总病例数超过5万。2008年公布的，包括11 140例糖尿病患者的ADVANCE研究证实，培哚普利与吲达帕胺的固定复方制剂组较常规治疗组显著降低2型糖尿病患者主要终点，即大血管和微血管事件发生率9%（P=0.04），全因死亡率14%（P=0.025），证明了以培哚普利和吲达帕胺为基础的降压治疗方案对糖尿病患者降压治疗的优势。针对稳定性冠心病人群的EUROPA研究（n=12 218）则证明培哚普利8 mg/d可在冠心病标准治疗的基础上进一步显著降低患者的心血管死亡、MI和可复苏的心脏骤停（主要终点）风险20%（P=0.0003），并证明无论是心血管风险低危、中危还是高危的患者，都能从培哚普利的治疗中显著获益（图1）。在卒中后患者中开展的PROGRESS研究证实，以培哚普利为基础的降压治疗方案可使卒中再发的风险降低28%（P<0.0001）。对上述研究进一步分析发现，无论患者是否有高血压（图2），结果都高度一致；心力衰竭终点也显著降低。上述研究具有里程碑意义，填补了相关领域中的空白，为心血管疾病的防治做出了突出贡献（表1）。    

    ACEI心血管保护作用机制探讨 

    除降压本身外，内皮保护可能是ACEI发挥心血管保护作用的一种重要机制。内皮是人体一个极其重要的器官，可以产生250余种活性成分。内皮细胞的凋亡和再生对保持内皮完整性，维持其正常功能至关重要，一旦内皮过度凋亡，连续性就会被破坏，促使粥样硬化发生，斑块侵蚀或破裂。PERTINENT亚研究显示，稳定性冠心病患者存在内皮凋亡过度，而培哚普利8 mg/d治疗1年可显著改善内皮细胞凋亡（P<0.05，图3）。那么ACEI改善内皮凋亡是不是类效应呢？Ferrari等研究发现，培哚普利和雷米普利可显著减少内皮凋亡，而群多普利、奎那普利和依那普利则无此作用，这与临床研究中培哚普利和雷米普利具有显著的心血管保护作用相一致。出现这种差异的可能原因是：（1）组织亲和力不同：脂溶性ACEI组织亲和力高于水溶性ACEI，脂溶性ACEI中又以培哚普利的组织亲和力为最高。（2）对缓激肽（BK，抗凋亡）和血管紧张素（ANG，促凋亡）平衡的影响不同：与其他ACEI相比，培哚普利显著升高BK/ANG比值。PERTINENT亚研究证实，与健康对照组相比，稳定性冠心病患者的BK显著降低，ANG II显著升高，而培哚普利8 mg/d治疗1年使BK显著升高，ANG II显著降低，从而起到抗内皮细胞凋亡的作用。上述机制的差异可能造成了临床疗效的差异，如QUIET研究中喹那普利20 mg与安慰剂相比就未能显示出在预防冠心病方面的优势；而研究人群与EUROPA研究相似的PEACE研究中群多普利4 mg/d也未能显示出获益。Ferrari教授特别指出，很多临床医生认为ACEI的不良反应干咳与其升高BK有关，培哚普利可将BK恢复至与健康对照组相似，而健康对照组并无干咳，引起干咳可能还有其他机制。（3）培哚普利对典型的凋亡诱导物TNF-α的特殊作用。除抗内皮凋亡外，培哚普利8 mg/d治疗7天即较ARB显著增加循环中内皮祖细胞（EPC）数量，促进血管内皮细胞的再生，从而更好地保护内皮功能。 

    Ferrari教授在报告中强调，ARB亦在心血管疾病领域开展了多项临床研究，但综合ARB针对心肌梗死的11项研究（包括IDNT、LIFE、VALUE、VALIANT等）后发现，ARB并未降低心肌梗死发生的风险（OR=1.08），反而有增加趋势。2008年公布的ONTARGET研究证明了ARB替米沙坦的疗效还未能超越ACEI；TRANSCEND研究则证明ARB替米沙坦与安慰剂相比，不能减少心血管死亡、心肌梗死、卒中或心力衰竭住院（研究的主要终点）的发生率。Ferrari教授指出，在心血管疾病二级预防中ARB未超越ACEI，多数情况下也不应与ACEI合用，ACEI依然是心血管疾病二级预防中的基石。       

    结 语 

    大量循证医学证据和众多指南推荐夯实了ACEI在高血压和冠心病治疗中的坚实地位。培哚普利通过维持缓激肽/血管紧张素平衡和抑制凋亡诱导物等发挥最有效的抗凋亡效果及最佳的内皮保护作用，从根本上干预心血管疾病的发生发展。大量的证据证实ACEI培哚普利在有效降压同时，干预心血管事件链多个环节，是临床医生和患者值得信赖的药物。