编者按:
在中国脑卒中大会2017脑血管病再发防治策略论坛上,天津医科大学第二医院的李新教授就缺血性卒中患者血小板反应性评估与干预作了专题讲座。李教授介绍了抗血小板治疗后血小板高反应性(HTPR)的发生机制、研究热点,并强调“血小板反应多样性导致抗血小板治疗后HTPR,建立抗血小板药物治疗后血小板反应性的评价体系对指导缺血性卒中患者抗血小板药物的精准治疗具有重要意义”。
HTPR的由来
临床实践中,不同个体对于抗血小板药物治疗的反应存在差异性,这一现象称之为血小板反应多样性(VPR)。其中,对抗血小板药物反应低下被称之为抗血小板药物抵抗。这种抵抗又可细分为实验室抵抗(抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制)和临床抵抗(应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症)。随着抗血小板药物的不断发展,VPR的观念也发生了演变。鉴于血小板功能受全身多方面因素的影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,采用抗血小板药物抵抗来描述患者对抗血小板药物反应低下的现象并不确切,故后来人们提出了HTPR的概念,而HTPR的存在可能会增加血栓事件发生风险。
HTPR的发生机制及研究热点
HTPR是基因、临床及细胞因素共同作用的结果(见下图)。其中,HTPR相关基因是目前研究的热点。就基因研究而言,研究靶点较多,多为单基因研究,目前仍无确切证据。
阿司匹林治疗后HTPR
阿司匹林治疗后HTPR与心脑血管不良事件的发生及脑梗死的严重程度具有相关性。就阿司匹林治疗后HTPR而言,因界定方法不同,其发生率为2.8%~59.5%,跨度非常大。就基因研究而言,与阿司匹林治疗后HTPR相关的基因非常多。李新教授开展的针对天津地区汉族人群的相关研究发现,就GPIIb HPA-3 bb基因型和b等位基因频率而言,脑梗死患者高于健康对照者,脑梗死复发者高于首发者(见下图。这提示,GPIIb bb基因型和b等位基因可能是缺血性卒中发病和复发的危险因素。进一步多元回归分析显示,2型糖尿病、入院时NIHSS评分、阿司匹林抵抗、bb基因型是脑梗死复发的独立危险因素。
氯吡格雷治疗后HTPR
就氯吡格雷治疗后HTPR而言,其发生率为28%~44%,可增加临床事件发生风险,氯吡格雷治疗后HTPR是缺血性卒中患者预后不良的独立危险因素。全基因组关联分析研究证实,CYP2C19是影响氯吡格雷疗效的最主要基因。与西方欧美人群相比,亚洲人群中CYP2C19突变基因携带率更高。李新教授开展的一项研究发现,CYP2C19*2和*3两个等位基因发生突变的慢代谢型患者比例可达15.7%;其近期发表的一项荟萃分析显示,CYP2C19等位基因缺失可增加接受氯吡格雷治疗的缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者的血管事件风险;其有关脑梗死患者的CYP2C19等位基因研究显示,CYP2C19*2和*3基因型和等位基因频率而言,脑梗死患者高于健康对照者,脑梗死复发者高于首发者(见下图)。进一步研究显示,CYP2C19 681AA是缺血性卒中发病的一个独立危险因素。另有国外研究发现,CYP2C19*2和*17两个等位基因共同调控血小板反应性,CYP2C19*17等位基因可降低氯吡格雷治疗后ADP诱导的血小板聚集率,故携带该等位基因者行氯吡格雷治疗的出血风险会增加。但国内及亚洲研究并未发现。该等位基因与出血风险存在相关性。需强调的是,就氯吡格雷治疗反应多样性而言,目前已知因素(CYP2C19及临床因素)只起部分作用,有更多因素值得关注。
microRNA与血小板反应多样性
近期研究发现,microRNA与血小板反应多样性关系密切。内源性的microRNA可通过引起靶mRNA的降解或翻译抑制影响血小板的生成、活化或聚集。其中,血小板内含量最多的miR-223的水平与血浆miR-223水平呈正相关,与血小板膜CD62P这一活化血小板标志物的金标准之表达水平呈负相关。李新教授的研究发现,与健康对照者相比,缺血性卒中患者的血浆miR-223水平下降,血小板反应指数增高。鉴于miR-223在血浆中可稳定存在,故可作为评价血小板反应性的指标。
缺血性卒中患者抗血小板药物的精准治疗
临床实践中,单纯依靠基因检查或单一实验室检测血小板功能来指导抗血小板治疗具有一定的局限性。因此,未来联合药物基因组学和血小板功能检测对血小板反应性进行系统评价有望成为该领域的发展方向,其对缺血性卒中患者抗血小板药物应用的指导作用则有待进一步研究。