首都医科大学附属北京安贞医院

北京市心肺血管疾病研究所

侯方杰  周玉杰

    1998年12月31日，Celebrex（塞来昔布，西乐葆）以优先评审的方式获得FDA批准上市，是全球首个上市的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，不仅能够像传统非甾体抗炎药（NSAIDS，如布洛芬、萘普生）那样缓解疼痛，还明显减轻了胃肠道不良反应。1999年5月20日，另一款COX-2抑制剂Vioxx（罗非昔布，万络）也以优先评审的方式获FDA批准上市。Celebrex和Vioxx开启了抗炎镇痛药物新时代，2004年9月27日， APPROVe研究突亮红灯，连续服用Vioxx18个月以上的患者，心脏病和卒中风险显著增加，为此终止了研究并将Vioxx紧急撤市。心血管风险增高是Vioxx独有的问题还是整个COX-2抑制剂的问题？Nissen教授在AHA 2016大会上为大家揭晓了PRECISION研究的结果，研究共计从13个国家的924家中心随机入选24081例患者，其平均年龄为63±9.4岁，白种人及女性比例分别为74.3%和64.1%，骨关节炎及类风湿性关节炎患者分别占10.1%和89.9%，结果与布洛芬及萘普生相比，塞来昔布的主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡发生风险无显著差异，塞来昔布组有188例（2.3%）心血管死亡患者，萘普生组为201例（2.5%），布洛芬组为218例（2.7%）。塞来昔布的胃肠道不良反应低于布洛芬和萘普生，而且严重肾脏不良事件和高血压导致住院的发生率显著低于布洛芬。世界上近1/4的人口在35岁后罹患关节炎，在这些患者中，几乎一半的人患有心血管疾病，特别是高血压。那么长期使用塞来昔布对血压影响几何？

    2017年8月28日Frank Ruschitzka教授在欧洲心脏病学学会年会（ESC 2017）上公布了PRECISION-ABPM研究结果，PRECISION-ABPM是一项多中心、随机对照、非劣效性研究，旨在比较塞来昔布与萘普生、布洛芬对患者动态血压的影响。研究共入选444例患者，这些患者患有关节炎（骨关节炎92%，风湿性关节炎8%），同时合并明确的心血管病或心血管危险因素，需要使用NSAID治疗6个月以缓解症状。

    患者按照1:1:1比例随机接受塞来昔布（100 mg，bid）、布洛芬（600 mg，tid）或萘普生（375 mg，bid）治疗，塞来昔布组146人，布洛芬组151人，萘普生组147人，每组均按照1:1:1匹配安慰剂对照组（图1，2）。研究主要终点为治疗4个月后患者平均动态血压较基线的变化。

图1、PRECISION-ABPM试验分组方案

    图2、PRECISION-ABPM试验流程图

    该研究结果显示：布洛芬组患者收缩压较基线时持续上升(P < 0.001)，塞来昔布组及萘普生组患者收缩压较基线时变化无统计学差异(P=0.801；P=0.117)（图3）。

    图3 、塞来昔布组、布洛芬组及萘普生组患者在基线和4个月时的24小时动态血压变化

    其中布洛芬组患者较塞来昔布组患者血压升高3.9 mm Hg (95%CI，-6.19~1.61; P=0.0009)，萘普生组患者较塞来昔布组患者血压升高1.8 mm Hg(95%CI，-4.15~0.47; P=0.12)，布洛芬组患者较萘普生组患者血压升高2.1 mm Hg (95%CI，-4.36~0.23; P=0.08)。此外，基线无高血压患者经过4个月NSAIDS治疗后，各组进展为高血压的患者比例分别为：塞来昔布组10.3%VS.萘普生组19%VS.布洛芬组23.2%（塞来昔布组VS.萘普生组OR=0.39，P=0.004；塞来昔布组VS.布洛芬组OR=0.49，P=0.03）。

    PRECISION-ABPM结论:（1）与塞来昔布相比，处方量的布洛芬与患者收缩压升高、新发高血压显著相关。（2）PRECISION-ABPM研究再次为NSAIDS增加患者心血管不良事件发生提供了证据，尤其是布洛芬，该药必须经过专业医疗机构的咨询方可应用。（3）对于NSAIDS的应用，尤其是布洛芬，临床医生需要权衡其对于患者血压影响的弊与抑制其关节炎活动的利。

    PRECISION-ABPM的局限性：（1）限制骨关节炎的病人塞来昔布的服用剂量为200 mg/天，与其他两者药物在缓解症状上作用相似。（2）结果仅反映了这3种药物的相对安全性，但没提供目前市面上其他非甾体抗炎药的的证据。（3）没有提供关于间歇性治疗或使用低剂量NSAIDS的安全性证据。（4）关于非甾体抗炎药与安慰剂在疗效方面的对比没有直接的推论。