王阿曼1，方凤奇1，李佳1，刘莹2，夏云龙2，刘基巍1*
1.大连医科大学附属第一医院肿瘤科
2.大连医科大学附属第一医院心内科
静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。VTE在所有肿瘤患者中发生率约10%，是除肿瘤复发转移外导致肿瘤患者死亡的第二大原因，使肿瘤患者死亡风险增加2～4倍[1， 2]。在所有肿瘤类型中，肺癌患者出现VTE的风险更高，尤其是围手术期、晚期患者、接受抗肿瘤治疗（如放化疗、抗血管生成靶向治疗）的相对风险更高。由于缺乏标准化病例登记系统，国内仍缺乏大样本的VTE流行病学和诊治情况的真实世界前瞻性队列研究。本研究回顾性分析我院近5年收治的肺癌患者中VTE的临床特征、诊治方法和预后情况，从而为肺癌合并VTE患者的临床诊治提供理论依据。
回顾性收集2015年1月1日～2020年12月31日我院收治的肺癌患者共5769例，筛选出76例新发VTE患者，收集性别、年龄、吸烟史、临床分期、病理类型等信息。
结 果
01 近5年我院肺癌患者VTE的发生情况
2015年1月1日～2020年12月31日我院收治的肺癌患者共5769例，其中新诊断VTE者76人，VTE发生率为1.3%。
02 肺癌合并VTE患者的临床特征
2.1 基线资料
76例肺癌合并VTE的患者中男性36例（47.4%），女性40例（52.6%）；年龄48～88岁，中位年龄69岁，＜60岁11例（14.5%），≥60岁65例（85.5%）；既往吸烟者22例（28.9%），无吸烟史者54例（71.1%）；既往有手术史者19例（25.0%），无手术史者57例（75.0%）；合并基础疾病肥胖7例（9.2%），糖尿病12例（15.8%），高血压19例（25.0%），冠心病11例（14.5%），脑血管疾病9例（11.8%），慢性肾病2例（2.6%），无基础疾病者23例（30.3%）；临床分期Ⅰ～Ⅲ期者36例（47.4%），Ⅳ期者40例（52.6%）；病理类型腺癌58例（76.3%），鳞癌2例（2.6%），小细胞癌4例（5.3%），大细胞癌1例（1.3%），未知11例（14.5%）；驱动基因状态阳性者14例（18.4%），阴性/未知者62例（81.6%）；确诊肺癌时ECOG评分0～2分64例（84.2%），3～4分12例（15.8%）。确诊肺癌时Khorana评分1分56例（73.7%），2分12例（15.8%），3分6例（7.9%），4分2例（5.3%），按照Khorana评分风险等级中危组占73.7%，高危组占7.9%，极高危组占13.2%。
76例患者中，28例（36.8%）为深静脉血栓，25例（32.9%）为肺栓塞，23例（30.3%）为深静脉血栓合并肺栓塞。发生VTE时D-二聚体100～29900ug/L，中位4100ug/L，升高者72例（94.7%），正常者4例（5.3%）；抗肿瘤治疗期间发生VTE者23例（30.3%）。（表1）
表1. 肺癌合并VTE患者的临床特征
2.2 VTE的发生时机
76例VTE患者中，28例患者接受了肺癌根治术，术后30d内VTE发生率为28.6%（8/28），术后30~60d发生率为3.6%（1/28），术后60d内累积发生率为32.1%（9/28），术后60～90d发生率为10.7%（3/28），术后90d内累积发生率42.9%（12/28）。这表明近一半肺癌术后患者VTE出现在术后90d内，尤其术后30d内风险最高。
晚期复发转移肺癌患者共40例，其中确诊后3个月VTE发生率为42.5%（17/40），3～6个月发生率5.0%（2/40），6个月内累积发生率为47.5%（19/40），6～9个月发生率7.5%（3/40）， 9个月内累积发生率为55%（22/40）。这表明一半以上晚期复发转移肺癌患者VTE出现在确诊9个月内，尤其确诊后3个月内。
03 VTE的治疗模式
76例VTE患者中共71例（93.4%）接受了抗凝治疗，其中，仅使用低分子肝素5例（6.6%），仅使用新型口服抗凝药物利伐沙班2例（2.6%），低分子肝素序贯利伐沙班63例（82.9%），接受取栓手术或滤器5例（6.6%）。
04 VTE的转归及影响因素
发生VTE的患者中共71例（93.4%）经过治疗好转，5例（6.6%）因VTE导致死亡。
采用卡方检验分析肺癌患者的临床特征与VTE临床转归的关系（表2），结果显示吸烟史、诊断肺癌时ECOG评分与VTE的转归具有相关性，吸烟者、诊断肺癌时ECOG评分3～4发生VTE后的死亡风险增加。性别、年龄、手术史、基础疾病、临床分期、病理类型、驱动基因状态、确诊肺癌时Khorana评分、VTE类型、D-二聚体、是否抗肿瘤期间出现VTE均与VTE的临床转归无关。
表2. 肺癌患者临床特征与VTE转归的关系
讨 论
VTE作为恶性肿瘤最常见的并发症之一，近年来发病率呈逐年上升趋势。VTE在不同肿瘤类型中发生风险有所差别，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、妇科肿瘤等均属于高风险瘤种。以往研究报道肺癌中VTE的发生率为1.4～13.9%[3， 4]。本研究中我院近5年来肺癌患者VTE发生率为1.3%，略低于国内外其他中心的数据。可能原因为：（1）大数据提取抓取病历资料不充分，可能遗漏部分诊断填写不完善病例以及门诊诊断的VTE患者；（2）部分没有明显临床症状的无症状VTE患者没有就诊进行相应的筛查，造成VTE的漏诊，得出的发生率低于实际发生率；（3）近年来随着国内外肿瘤相关VTE诊疗指南的发布，临床医生和肿瘤患者对VTE的筛查和预防意识提高。
围绕肺癌合并VTE的临床特征此前国内外研究已有相关报道，但仍有争议。其中，多项研究证实肿瘤患者年龄与VTE发生风险呈正相关[5]，然而也有一项在非小细胞肺癌中进行的研究显示，年龄45岁以下者VTE风险是75岁以上患者的3倍[2]。本研究中VTE患者中位年龄69岁，≥60岁占85.5%，老年患者居多。目前大多数研究尚未显示性别对于肺癌患者VTE风险有重大影响[6]，与本研究的数据一致。大样本研究显示晚期转移性肺癌患者VTE发生风险是早中期的4倍[2]，本研究中IV期患者占一半左右，高于其他分期。肿瘤患者接受过手术治疗已被证实可增加VTE的发生风险。肿瘤手术大大增加了VTE的发生风险。
合并基础疾病如肥胖、心脑血管疾病、静脉疾病、慢性肾病等已证实对VTE发生风险的影响仍存在争议[7-10]。本研究发生VTE的患者中肥胖患者较少，可能与晚期肿瘤患者居多有关，7成患者合并基础疾病，可能与VTE高发有关。
据报道肺腺癌患者发生VTE 的比例要明显高于其他肺癌病理类型，腺癌患者VTE的发生率显著高于其他类型[11]，本研究VTE患者76.3%为腺癌，与以往研究一致。最近越来越多的研究显示腺癌中驱动基因阳性如EGFR、ALK突变者VTE发生风险更高[12-15]，本研究中驱动基因阳性者例数较少，未作进一步分析。此外，本研究肺癌合并VTE患者中ECOG评分多数0-2分，Khorana评分中危者居多。
肺癌患者术后30 天内死亡的主要原因是VTE[16， 17]，与本研究显示围手术肺癌患者术后1月内VTE的发生率最高。一项研究发现肺癌确诊后6 个月内是VTE 发生的高危时间段，确诊6个月内VTE的发生率是6个月后的3倍[2]。本研究显示近一半肺癌术后患者VTE出现在术后90d内，尤其术后30d内风险最高；一半以上晚期复发转移肺癌患者VTE出现在确诊9个月内，尤其确诊后3个月内。
目前对于VTE转归的影响因素尚无确切结论，有研究显示Khorana评分高与抗凝治疗不良转归有关[18]。本研究中因VTE导致死亡者5例，吸烟史、诊断肺癌时ECOG评分与VTE的转归具有相关性，然而本研究样本量较少，结论有待于进一步证实。
综上所述，VTE是肺癌患者最常见的并发症之一，可导致治疗的中断甚至影响生存期，需引起临床医生的重视。肺癌合并VTE患者的临床特征复杂，异质性较强，加强VTE的筛查、评估和预防极其重要。
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专家简介
刘基巍 教授
大连医科大学附属第一医院主任医师， 博士生导师
肿瘤学教研室主任，肿瘤学科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-肿瘤心脏病学专家委员会 主任委员
CSCO-小细胞肺癌专家委员会 副主任委员
CSCO-黑色素瘤专家委员会 副主任委员
中华医学会辽宁省肿瘤学会副主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会 副主任委员
国家卫计委肿瘤合理用药专家委员会 专家
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会 委员
中国抗癌协会抗肿瘤药物研究专委会 委员
王阿曼
副主任医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师
就职于大连医科大学附属第一医院肿瘤科
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专委会委员
CSCO肿瘤心脏病学专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员
CGOS肿瘤心脏病专委会委员
辽宁省细胞生物学会精准医学和大数据专委会委员
辽宁省营养学会肿瘤营养专委会委员
大连肿瘤学会委员
首届CSCO 35 under 35最具潜力青年肿瘤医生全国百强
主持国家自然基金青年基金1项、辽宁省博士启动基金1项
《中国肿瘤临床》青年编委
以第一/通讯作者发表SCI及中文论文20余篇，参编著作1部