导语
左心室肥厚（LVH）作为心血管事件链的重要一环，被视为早期干预、预防心衰的关键阶段，可喜的是，最新的一项研究结果为LVH管理带来了全新的思路！2022年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HFA）于5月21~24日在西班牙马德里举办，会议期间公布了FIDELITY研究LVH亚组分析结果。不论患者基线是否伴LVH，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮均可显著改善患者心血管结局和肾脏结局，但在伴LVH患者中心肾获益尤佳，特别是降低LVH患者心衰住院风险极为显著。应如何看待这些新结果的临床意义？本刊特邀山东大学齐鲁医院张澄教授进行深入解读。
LVH是一种心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑的心肌变化现象。高血压是导致LVH的最重要原因，其他危险因素包括老年人、肥胖、遗传、饮酒和高盐膳食等。LVH在高血压、2型糖尿病（T2D）以及慢性肾脏疾病（CKD）患者中非常普遍[1]，我国调查显示超40%高血压患者伴有LVH[2]。作为心脑血管疾病的独立危险因素，LVH显著增加冠心病、心力衰竭、卒中和死亡风险。在T2D患者中，LVH与动脉血栓形成、白蛋白尿增加和心衰风险增加均相关[3]。在心血管事件链中，LVH是个重要干预节点，有效管理LVH可显著降低心血管事件及死亡风险，延缓心血管疾病发展。
ESC-HFA公布FIDELITY亚组分析：
不论患者基线是否伴LVH，非奈利酮均可显著改善患者心血管结局和肾脏结局；但在伴LVH患者中心肾获益尤佳，特别是降低LVH患者心衰住院风险极为显著。
研究回顾
FIDELITY研究是一项预先设定的荟萃分析，汇总了非奈利酮两项Ⅲ期临床研究FIDELIO、FIGARO共13 171例T2D合并CKD患者数据，在标准治疗基础上随机分为非奈利酮组或安慰剂组，中位随访3年。之前公布的结果证实，在基线危险因素控制良好、并使用了可耐受的最大剂量RAS抑制剂治疗的基础上，非奈利酮显著降低主要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14% [4]。
在ESC-HFA2022会议上，Gerasimos Filippatos教授口头报告了FIDELITY研究LVH亚组分析结果，新分析旨在评估非奈利酮在基线伴或不伴LVH人群中改善心血管结局和肾脏结局的有效性和安全性[5]。LVH的诊断基于当地临床实践的心电图（ECG）结果，基线范围涵盖研究准备期随访至随机化期间的所有ECG LVH诊断。总体研究人群中，基线时9.6%患者伴LVH（1250/13 026），其中非奈利酮组9.1%（596/6519），安慰剂组10.1%（654/6507）。
从基线特征来看，两个亚组患者的血压和血糖均控制良好，且均使用了可耐受最大剂量的RAS抑制剂治疗；但伴LVH亚组患者应用β受体阻滞剂、抗血小板药物治疗的比例更高。而且，LVH亚组患者合并糖尿病微血管并发症（视网膜病变、神经病变）的比例更高，合并心衰病史者也更多。
LVH亚组分析主要结果包括：
无论基线是否伴有LVH，非奈利酮均显著降低主要心血管复合终点风险
在降低主要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险方面，无论患者是否伴有LVH，非奈利酮均表现出一致的心血管获益（交互P=0.108，图1）。从具体数值来看，伴LVH亚组患者心血管复合终点风险显著降低达28%（HR=0.72，95%CI：0.55~0.95）[5]，更大的降幅提示LVH患者可能从非奈利酮治疗中受益更佳。
图1. 无论基线是否伴有LVH，非奈利酮均显著降低主要心血管复合终点风险
对于基线伴LVH患者，非奈利酮降低心衰住院风险更为显著，且在治疗早期即可获益
从心血管复合终点的单独成分来看，除心衰住院外，非奈利酮的作用均不受基线是否伴有LVH的影响（表1）[5]。但在降低心衰住院风险方面，基线伴LVH患者从非奈利酮中获益尤为显著（交互P=0.002），从具体数值来看，伴LVH亚组患者心衰住院风险显著降低达66%（HR=0.34，95%CI：0.19~0.61，图2）[5]。而且，在非奈利酮治疗早期即可明显降低LVH患者心衰住院风险，两条曲线自约3个月起即有明显分离（图2）[5]，这提示LVH患者尽早应用非奈利酮可带来显著预防心衰的获益。这也与FIGARO研究心衰二次分析的结果完全吻合，非奈利酮可降低新发心衰风险达32%（将于下文详述）。
表1. 除心衰住院外，非奈利酮心血管获益不受是否伴有LVH的影响
图2. 对基线伴LVH患者，非奈利酮从治疗早期即开始显著降低心衰住院风险
非奈利酮肾脏获益不受是否伴有LVH的影响
在降低肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR较基线降低57%或以上且持续至少4周、或因肾病死亡）风险方面，无论基线是否伴有LVH，非奈利酮均表现出一致的肾脏获益（交互P=0.178，图3）[5]。此外，非奈利酮可降低肾脏复合终点的非致死性单独成分，其获益也不受有无LVH的影响（表2）[5]。从具体数值来看，基线伴LVH亚组患者肾脏复合终点风险显著降低达44%（HR=0.56，95%CI：0.38~0.84），较大的降幅提示LVH患者可能从非奈利酮治疗中肾脏获益更佳。
图3. 非奈利酮肾脏复合终点获益不受是否伴有LVH的影响
总之，该亚组分析证实，在T2D合并CKD患者中，无论基线是否伴有LVH，非奈利酮均可带来显著心血管和肾脏获益，且安全性良好。其中，伴有LVH的患者从非奈利酮治疗中获益更佳，尤其是从早期即可显著降低患者心衰住院风险一半以上。这个发现具有重要的临床意义，提示早期应用非奈利酮可显著延缓或阻断心血管事件链从LVH向终末期心血管结局发展的进程，其临床价值及背后机制值得心血管医生重视和深挖。
干预心血管事件链，非奈利酮助力延缓疾病进展、改善心血管结局
从心血管事件链来看，LVH是重要干预节点
从心血管事件发生发展过程来看，心衰阶段已是终末期结局，之前通常需经历高血压等危险因素→LVH等心脏重构→心肌梗死、冠心病等器质性心脏病→心衰的漫长过程。而LVH刚出现时可能正处于疾病早期，或是在心衰早期阶段。最新发布的2022版美国AHA/ACC/HFSA心衰指南中，将无心衰症状和体征的LVH列为心衰前期（B期）阶段，新指南还特别强调了应在心衰前期加强干预措施，以预防心衰的发生发展[6]。因此，从心血管事件链角度，要改善心血管结局应尽早干预，LVH是一个非常重要的节点。
从FIDELITY研究纳入人群的基线特征来看，患者不仅同时罹患T2D和CKD，且97%伴有高血压，约10%伴有LVH，集多种心血管风险因素于一身，对这类人群应特别强调从早期阶段即给予综合干预，以尽可能延缓心血管疾病发展。而非奈利酮在伴LVH人群中表现出尤佳的心肾获益，无疑具有重大临床意义。
从机制到临床：非奈利酮抗炎/抗纤维化→抗LVH→心衰获益证据链完整
01 从机制来看
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活与LVH和心血管风险增加相关。盐皮质激素受体（MR）信号通路异常激活是诱发心脏、肾脏、血管损伤的重要通路，其中心脏损害包括冠脉内皮功能障碍、心肌细胞凋亡、反应性心肌纤维化，从而引起心脏重构并产生不良后果，与不良心血管结局发生发展密切相关[7]。非奈利酮是创新结构的非甾体高选择性MRA，能够强效精准抑制MR，阻断因MR过度激活导致的炎症/纤维化，从而减少心脏损伤，包括抗心肌肥大、抗心室重构/纤维化、改善冠脉血流、改善心肌缺血/梗死等（图4）。
图4. 非奈利酮作用机制
02 从基础研究来看
Kolkhof等在醛固酮增多症引起的器官损伤模型中，验证了非奈利酮对心脏的保护作用，包括降低收缩压、使心肌肥厚最小化、降低血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平等[8]。
03 从临床获益来看
除FIDELITY研究外，之前发表的FIGARO研究及其二次分析数据也证实非奈利酮可为T2D合并CKD患者带来显著的心衰获益，包括显著降低无心衰病史者新发心衰风险达32%，显著降低总心衰住院风险达29%[9，10]。本次ESC-HFA心衰大会报道的FIDELITY研究LVH亚组分析，再次证实了非奈利酮优异的心血管获益，尤其是对于基线伴有LVH的患者，其降低心血管事件和心衰住院风险不仅幅度大，而且获益早。这对伴LVH患者或LVH前期患者，早期应用非奈利酮干预，延缓心血管事件链发生发展、改善心血管结局提供了新的有力证据。
结语
FIDELITY研究LVH亚组分析证实，非奈利酮显著改善T2D合并CKD患者心血管和肾脏结局，且该获益不受基线是否伴有LVH的影响；对于LVH患者，非奈利酮还能带来更佳的心血管和肾脏获益，这对于临床早期干预心血管事件链、改善心血管病结局具有重要意义。心血管医师应意识到，临床上T2D合并CKD患者本身就是心血管高风险人群，尤其是伴LVH者对心血管疾病风险管理的需求更为迫切，非奈利酮为此类患者的管理提供了有力新手段。
目前，非奈利酮已被美国FDA、欧洲EMA及日本批准用于T2D合并CKD患者的治疗，其也将很快在中国上市，造福更多患者。
参考文献
1. Ravera M， et al. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24(5): 1528-1533.
2. Wang SX， et al. Chinese Medical Journal. 2012; 125(1): 21-26.
3. Dunlay S， et al. Circulation. 2019; 140(7): e294-e324.
4. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
5. Filippatos G， et al. FIDELITY: Effect of finerenone by LVH subgroup. Presented at ESC-HFA2022.
6. Heidenreich PA， et al. 2022; 145(18): e895-e1032.
7. 凌雅韵， 周建中. 中国科技期刊数据库 医药. 2017; 1(2): 317-318.
8. Kolkhof P， et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2014; 64(1): 69-78.
9. Bertram P， et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
10. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
专家简介
张澄 教授
山东大学齐鲁医院心内科主任，主任医师，博士生导师
美国心脏病学院Fellow（FACC），欧洲心脏病学会Fellow（FESC），国家杰出青年基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国家“万人计划”领军人才，国家首批“万人计划”青年拔尖人才，教育部新世纪优秀人才，山东省“泰山学者”特聘教授。现任教育部心血管重构和功能研究重点实验室副主任，兼任中华医学会心血管病学分会常委，中华医学会心血管病学分会基础学组副组长，中国青年科协理事，山东省心血管病学会候任主委等职务。
多年来一直从事动脉粥样硬化的心血管疾病的基础和临床研究，在Nat Med、JACC、PNAS国际著名杂志上共发表SCI收录论文120余篇，总影响因子超过600，在SCI数据库中被引用1800余次。以第一完成人身份获得国家自然科学二等奖、教育部自然科学一等奖、全国百篇优秀博士论文奖、中国百篇最具影响的国际学术论文奖、中国青年科技奖、山东省自然科学二等奖、山东省青年科技奖等多项学术奖励。曾获山东省五四青年奖章、中国五四青年奖章等荣誉。近年来作为项目负责人承担国家863重大项目、国家杰出青年基金项目、国家自然基金面上项目、国家重点研究计划培育项目、山东省杰出青年基金项目等科研项目，总经费达2000余万。