缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是临床最常见的脑血管病类型，以阿司匹林为代表的抗血小板药物是降低患者卒中事件风险的重要手段。
1997年CAST和IST研究[1，2]相继发表，结果均表明卒中早期接受阿司匹林治疗能显著降低患者的卒中复发率和全因死亡率。CAPRIE研究[3]结果显示氯吡格雷并未较阿司匹林进一步降低卒中人群的复合终点事件（血管性死亡、心肌梗死、缺血性卒中）风险（7.15% vs 7.71%， P=0.26），出血风险亦相当（9.27% vs 9.28%， P＞0.05）。几项重要研究奠定了阿司匹林在卒中抗栓领域中的用药地位。而在越来越强调个体化精准抗栓治疗的临床医学中，不断涌现的临床研究让卒中人群的最佳治疗方案进入新的探索赛道。
卒中抗栓领域“百花齐放”，仍聚焦轻度卒中人群
2013年CHANCE研究[4]结果公布，首次证实在轻度缺血性卒中（NIHSS≤3）或高危TIA人群中，氯吡格雷联合阿司匹林治疗21天可较阿司匹林单药治疗降低32%的90天卒中复发风险，轻度卒中人群从此进入短期双抗治疗时代。2018年POINT研究[5]再次验证了这一结果。2022年发表在JAMA Neurology上的Meta分析[6]对轻度卒中人群的抗栓治疗进行分析，结果显示相较于阿司匹林单药，氯吡格雷联合阿司匹林和替格瑞洛联合阿司匹林均能显著降低卒中复发率和死亡率，且两组无显著差异，但均显著增加出血风险。
不难看出，在近年的卒中抗栓领域中，里程碑式的临床研究仍主要围绕轻度卒中展开，明确了双抗治疗在轻度卒中人群中的临床获益，但出血风险仍是当前不可规避的难题。
中重度卒中人群联用P2Y12受体拮抗剂未能进一步获益
不同于轻度卒中抗栓领域临床研究的百花齐放，中、重度卒中的抗栓治疗方案仍在探索中前行。随着卒中严重程度的增加，抗血小板治疗是否能使卒中人群持续获益在临床中受到挑战。
阿司匹林 vs 安慰剂
2016年发表在Lancet上的一篇汇总分析[7]，首次对IST、CAST、Roden-Juling研究所纳入的急性卒中（轻度、中度或重度）进行分层分析，结果表明相较于安慰剂组，对于轻度卒中患者，阿司匹林能显著降低49%的卒中复发风险（OR=0.51，95% CI 0.34-0.75），中度卒中人群，阿司匹林能降低35%的卒中复发风险（OR=0.65，95% CI 0.44-0.98；P=0.04），而在重度卒中人群中，应用阿司匹林治疗反而有增加卒中复发风险的趋势（OR 1.10， 95% CI 0.77-1.58；P=0.60）。
氯吡格雷+阿司匹林 vs 阿司匹林
韩国一项研究[8]纳入4461例非轻型（4≤NIHSS≤15）、急性非心源性卒中人群，结果表明，氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗的3个月卒中事件发生率无显著差异（19.3% vs 20.1%， P=0.35），两组的复合结局（包括所有类型的卒中、心肌梗死和卒中发作后3个月内全因死亡）也无显著差异（20.9% vs 22.6%， P=0.13）。证实了在中重度卒中人群中，与阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷治疗并不能带来明显获益。
另一项回顾性分析[9]纳入15430例NIHSS评分≤10分的缺血性卒中人群，分为阿司匹林联合氯吡格雷组和阿司匹林单药组。结果同样显示，两组3个月的卒中复发率相当（14.5% vs 15.4%， P=0.07）。亚组分析结果表明，在4≤NIHSS≤7和8≤NIHSS≤10的卒中人群中，总血管事件风险阿司匹林联合氯吡格雷组无明显获益（HR=0.92，95%CI 0.80-1.05；HR=0.88，95%CI 0.69-1.12）。
从目前临床有限的几项研究结果来看，中度卒中人群能够从阿司匹林治疗中部分获益，但获益程度明显低于轻度卒中，重度卒中则未显示有获益。相较于单药治疗，P2Y12受体拮抗剂联用阿司匹林也提示未能使中重度卒中人群进一步获益。此外，单用P2Y12抑制剂仍缺乏在中重度卒中的循证依据。
2016年的一项研究纳入535例NIHSS评分＜15分的首次发生缺血性卒中患者，患者服用氯吡格雷（含或不含阿司匹林），采用LTA法检测ADP诱导的血小板聚集率，探究氯吡格雷抵抗与卒中复发的关系[10]。研究表明氯吡格雷抵抗的发生率高达38.5%，且一旦发生氯吡格雷抵抗，卒中复发、心梗及死亡风险显著增加58%（13.5% vs 5.7%，P＜0.001）。对于中重度卒中患者来说，尤其需要警惕药物低反应性的发生。
重度卒中人群抗栓治疗该何去何从？
重度卒中人群合并症较多，病情复杂严重，再发卒中的风险极高，预后较差。既往汇总分析[7]结果揭示了阿司匹林在重度卒中人群中有增加卒中复发的趋势，目前仍未有研究证实氯吡格雷、替格瑞洛等P2Y12受体拮抗剂能使重度卒中人群获益。
2023 ISC公布的INSURE研究，对比了吲哚布芬和阿司匹林在急性中重度缺血性卒中（4≤NIHSS≤18）人群中的疗效。研究结果显示，吲哚布芬组和阿司匹林组卒中发生率分别为7.9%和6.4%，P=0.04，中重度出血发生率为0.7%和1%，P=0.11。虽未得到非劣效结果，但吲哚布芬组出血风险有显著降低的趋势。而在亚组分析结果中，相较于阿司匹林，吲哚布芬在女性(7.3% vs 7.8%)、NIHSS≥10分（7.4% vs 10.5%）、24h内入院（9.2% vs 10.2%）等重症人群中的卒中复发率有明显降低的趋势，提示在重度卒中人群中，吲哚布芬治疗可能较阿司匹林进一步获益。
在临床上，重度卒中人群复杂多变的病情让抗血小板治疗所能带来的获益往往不能同轻中度卒中相提并论。在仅有的临床循证下，重度卒中人群如何进行个体化、精准化的抗血小板治疗，INSURE研究结果或许能为临床带来一些启发，也期待临床中进一步的研究和探索。
参考文献：（上下滑动查看更多）
[1]CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. Lancet. 1997 Jun 7;349(9066):1641-9.
[2]International Stroke Trial Collaborative Group. Lancet. 1997 May 31;349(9065):1569-81.
[3]CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.
[4]Wang Y，N et al. Engl J Med. 2013， 369(1):11-9.
[5]Claiborne J， et al. N Engl J Med. 2018.
[6]Lun R， et al. JAMA Neurol. 2022.1;79(2):141-148.
[7]Rothwell PM， et al. Lancet. 2016.23;388(10042):365-375.
[8]Lee HL， et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2020.13(11):e006474.
[9]Johnston SC，et al. N Engl J Med. 2016.375(1):35-43.
[10]Yi X， et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016.25(5):1222-1228.