Inclisiran作为全球首个用于心血管领域的小干扰RNA降脂药物，具有“一年两针”降低LDL-C达50%以上的特点。新近发表的《中国血脂管理指南（2023年）》[1]更是首次纳入Inclisiran，指出其LDL-C降幅与PCSK9单抗相当而作用更为持久，注射一针疗效可维持半年，增加患者治疗的依从性为其主要优势。
Inclisiran的疗效和安全性既已得到全球3期RCT的充分证实，那么在真实世界中其表现又如何呢？在今年4月的2023年ESC预防心脏病学（ESC Preventive Cardiology）大会上，首次公布了Inclisiran的中国真实世界研究（RWE）中期分析结果[2]。Inclisiran虽尚未在中国正式获批，但已于2021年7月落地海南博鳌乐城医疗先行区，率先为中国患者提供新型降脂治疗。正是基于先行先试的临床实践，Inclisiran的中国真实世界研究得以顺利开展，主要研究者为北京大学第一医院霍勇教授。
近日，在德国举办的2023年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会上，报道了一项英国真实世界研究（RWE）[3]，结果进一步验证Inclisiran在临床实践中具有卓越的降脂效果，值得注意的是，EAS主席Kausik Ray教授本人正是该RWE的研究者之一。下面将分别对中国和英国RWE结果进行详细介绍。
一、中国真实世界研究中期分析：首针Inclisiran治疗3个月LDL-C降幅可达53%
研究目的和方法
为评估Inclisiran在真实世界中治疗中国成人原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的有效性和安全性，北京诺华制药有限公司在海南博鳌乐城医疗先行区开展了一项真实世界研究（NCT05118230）[2]。该研究是一项前瞻性、非干预性的队列研究，于2021年12月启动，计划纳入接受Inclisiran治疗，且确诊原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常的成人患者。本次中期分析旨在评估患者接受Inclisiran首针治疗后3个月（90天）时的有效性和安全性。
研究结果
截至2022年3月17日（中期分析截止日期），研究共纳入46例接受首针Inclisiran治疗的患者，其中34例（73.9%）完成90天随访。在这些患者中，28例（82.4%）在首针Inclisiran治疗后第90±14天进行了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平检测。基线时，患者平均年龄54.7岁，男性占82.1%，基线LDL-C水平为3.5 mmol/L（表1）。
表1. 患者的人口学及基线特征
结果显示，在接受首针Inclisiran后第90天时，患者平均LDL-C水平自基线下降40.2%。本研究根据不同降脂治疗模式进行了亚组分析，结果如下（表2）：
他汀和/或依折麦布基础上联用Inclisiran（包括既往他汀不耐受）（n=21）：第90天时，患者平均LDL-C水平自基线下降39.9%；其中12例患者从基线到第90天背景降脂治疗无改变，其平均LDL-C水平自基线下降53.3%。
直接起始Inclisiran单药治疗（无既往他汀不耐受）（n=7）：第90天时，患者平均LDL-C水平自基线下降41.0%。
表2. 第90天时Inclisiran降低LDL-C的疗效
在安全性方面，中国患者对Inclisiran耐受性良好，没有发生导致停药的不良事件或Inclisiran相关严重不良事件。
研究结论
该中期分析结果展示出首针Inclisiran治疗90天后LDL-C降幅的早期有效性，与全球Ⅲ期研究结果一致，且没有发现新的安全性问题。随着该真实世界研究继续开展，将来可提供更大样本量、更长随访时间的结果。
二、英国真实世界研究：首针Inclisiran治疗2个月LDL-C降幅达49%
研究目的和方法
为评估Inclisiran在三级医疗中心门诊处方治疗环境下的早期有效性，来自英国帝国理工学院（Imperial College London）的研究者们开展了这项单中心回顾性分析[3]。计划纳入于2021年12月至2022年9月期间，就诊于伦敦Hammersmith医院血脂门诊并接受Inclisiran治疗的患者，通过电子医疗记录（EMR）收集相关数据（基线LDL-C、随访第2个月LDL-C、不良反应）。
研究结果
研究共纳入80例患者，平均年龄64±10.3岁，65%为男性。其中67例（83.8%）患者有冠心病病史，14例（17.5%）有脑血管病史，4例（5%）有外周动脉疾病史，30例（37.5%）诊断为家族性高胆固醇血症（FH）。
在首针Inclisiran治疗2个月后，患者血脂水平全面改善，主要结果包括（图1）：
平均LDL-C水平自基线下降48.6%（3.5±1.1 mmol/L→1.8±1.0 mmol/L，P<0.0001）；
平均总胆固醇（TC）水平自基线下降33.3%（5.7 mmol/L→3.8±1.1 mmol/L，P<0.0001）；
中位甘油三酯（TG）水平自基线下降31.3%，降至1.1 mmol/L；
平均HDL-C水平自基线升高7.7%，升至1.4±0.4 mmol/L；
仅3例患者发生不良事件，分别为注射部位疼痛、头痛和疲劳，均随时间而缓解。
图1. 第2个月时Inclisiran对各个血脂指标的影响
研究结论
这项英国单中心真实世界研究显示，首针Inclisiran治疗2个月后LDL-C水平即显著下降，降幅接近50%，且耐受性良好，该结果与随机安慰剂对照研究结果相一致。
三、结语
真实世界研究作为RCT的有效补充，已成为循证医学证据链中的重要组成部分。Inclisiran全球大型Ⅲ期临床研究（ORION-9/-10/-11等）为其获批上市提供了重要RCT证据，而RWE则进一步验证了其在真实世界中的有效性和安全性。2023年ESC Preventive Cardiology年会上，中国真实世界研究中期分析首次披露，证实中国人群从Inclisiran治疗中的降脂获益与全球结果相一致。而在2023年EAS年会上公布的英国真实世界研究也得出了一致结果，证实在临床实践中首针Inclisiran治疗后早期即可为患者带来全面的血脂改善效果，且耐受性良好。
在血脂管理领域，Inclisiran凭借一年两针的独特优势脱颖而出，可极大改善患者依从性，实现长久平稳的血脂达标，推动冠心病长期血脂管理发生新变革。Inclisiran中国上市申请已于2022年11月获药品审评中心（CDE）受理，中国Ⅲ期注册临床试验（ORION-18）也正在进行中，期待这种创新降脂疗法能早日在我国上市，造福更多患者。
参考文献
1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年). 中华心血管病杂志. 2023; 51(3): 221-255.
2. Huo Y， et al. Real-world early effectiveness and safety of inclisiran in China Pilot Zone: An interim analysis of 3-month data from a prospective non-interventional cohort study. Presented at ESC Preventive Cardiology 2023.
3. Padam PS， et al. Reduction in LDL-C following treatment with inclisiran at 2 months in a single centre lipid clinic cohort. Presented at EAS 2023.
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