编者按：β受体阻滞剂（BB）问世于上世纪60年代，最早用于高血压治疗。在后期许多临床研究中证实BB能够有效降低血压及心率，控制心动过速。更重要的是，BB治疗能够带来总死亡率下降。多个指南推荐BB用于高血压及心衰的治疗。但由于某些BB可能影响血糖和血脂代谢，加之曾有不利证据进入大众视野，多年来，BB在高血压、心衰等各大指南中的地位多次被调整。借第34届长城心脏病学大会（GW-ICC 2023）暨亚洲心脏大会2023契机，基于近期指南变更，BB再次梳理了其指南推荐和循证积累之路，以期使人们对其作用进行重新审视。
01、近年来，多部心血管病管理相关指南更新，BB治疗地位再获肯定
2022年，美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）和美国心力衰竭协会（HFSA）于联合更新发布了《AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[1]。虽然射血分数降低的心衰（HFrEF）基础治疗药物已从2017年的“金三角”更新为“新四联”，但BB在症状性心衰的预防和治疗阶段仍发挥重要作用，适用人群包括心衰前期（B期）、HFrEF患者和射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者。
2023年，欧洲心脏病学会（ESC）在相继发布的《急性和慢性心力衰竭诊治指南》[2]《急性冠状动脉综合征管理指南》[3]《糖尿病患者心血管疾病管理指南》[4]《心肌病治疗指南》[5]中，均肯定了BB在已患冠心病、心力衰竭等疾病患者中的治疗地位。
2023年，由欧洲高血压学会（ESH）动脉高血压管理工作组发布的《ESH高血压管理指南2023》[6]，全面总结了高血压管理各方面的最佳现有证据并提出相应指导建议，明确列出含BB方案的优先使用人群，既包括在特定适应证中作为指南指导性药物治疗（GDMT）药物使用，也包括其他50多种使用BB治疗有利的情况。值得一提的是，指南强调了静息心率在高血压管理中的重要性。现有证据表明，心率增快的高血压患者是支持使用BB的临床表型。在某些特定人群中，BB控制心率的作用尤为重要。
02、从高血压治疗地位受到挑战到重回高光时刻，BB经历了什么？
从第一款BB问世至今已有近80年历史，期间BB曾受追捧，也历过其“药生”的至暗时刻。除了早期β受体选择性较差时发现BB对代谢及支气管平滑肌的影响之外，2020年之前曾出现一些不利证据，包括LIFE研究发现阿替洛尔相较氯沙坦增加心血管疾病和死亡风险[7]、ASCOT-BPLA研究发现阿替洛尔相较氨氯地平对预防重大心血管事件的作用不理想且增加糖尿病风险[8]等，使得一些高血压指南不再推荐BB作为高血压治疗的首选药物。
然而，2022年6月，ESH高血压指南委员会主席Giuseppe Mancia教授在Hypertension发表一篇综述[9]，认为现有证据证明对BB的降级可能并不合理，建议应将其作为降压治疗一线药物再次纳入指南，并指出：
BB的降压效果与其他一线降压药物一致，并且在预防心血管并发症方面有确凿的证据。
高血压的特点是从早期到晚期交感神经系统的激活，这使得BB从病理生理学角度是一种不可或缺的治疗方法。
大多数高血压患者伴随多种其他疾病，而高达50多种高血压合并症可从BB治疗中受益。
BB是一类异质性药物，在疾病预防和治疗中选择具有明确效果的BB对于指南中的首选药物至关重要。
近80年的证据积累，BB重回一线降压治疗药物地位，既在意料之中，也在情理之中。在2023 ESH指南[6]的降压策略中，BB可作为单药，也可用于联合治疗的任何步骤，覆盖起始-维持各阶段以及单药-联合各方案（图1）。
图1. 2023 ESH指南高血压患者的一般降压治疗策略
03、以BB为基础的降压策略为高血压患者管理提供了更优治疗选择
几十年来，国内外指南虽在不断调整，但高血压的病理生理机制涉及多方面，故具有不同作用机制的降压药物联合治疗是重要治疗策略。2023 ESH指南[6]列出了多样化的两药联合方案，尽管RAAS抑制剂+CCB或利尿剂是最常用的两药联合方式，指南同时明确指出可以使用其他两药组合方案。其中，BB可与任何其他四类降压药物联合使用，包括BB+CCB方案。
以BB为基础的联合降压治疗相关研究结果提供了重要证据支持。其中，一项最新meta分析[10]显示，非阿替洛尔BB作为单药治疗的添加药物有效降低收缩压，与不同类型单药治疗比较均能得出相同结论，收缩压降幅达4.1 mmHg；而且，含BB组分的联合方案较非BB联合方案降低收缩压和舒张压的疗效相当（图2）。这提示，非阿替洛尔BB可以且应在治疗任何阶段与其他类别降压药联合使用。
图2. 含BB组分的联合方案较非BB联合方案降低收缩压和舒张压的疗效相当
今年3月公布的2023中国高血压防治指南更新要点的降压药物治疗路径中，BB单药或联合钙通道阻滞剂（CCB）是优选降压方案，且BB+CCB是新版指南推荐的含BB两联方案（图3）。
图3. 2023中国高血压防治指南更新要点：选择单药或联合降压治疗流程图
04、不同BB存在异质性，β1受体高选择性成就比索洛尔的卓尔不凡
当然，指南也特别强调BB治疗HFrEF的有益作用并非类效应，目前仅比索洛尔等3种BB适用于该推荐。比索洛尔是目前国内上市的选择性高的β1受体阻滞剂，对β1受体的亲和力比β2受体高19.6倍（图4）[11]。水脂双溶性比索洛尔也较脂溶性美托洛尔中枢神经系统不良反应发生率更低。
图4. 比索洛尔是目前国内上市的选择性高的β1受体阻滞剂
在症状性心衰的预防和治疗阶段，BB均发挥重要作用，即使心衰住院期间也应维持BB治疗。CIBIS系列研究奠定了BB在指南中的重要地位，其结果表明，对于心衰患者，在标准治疗基础上加用比索洛尔可显著改善心功能，降低心衰住院风险[12]；降低全因死亡和猝死风险分别达34%和44%[13]；且在改善全因死亡或住院方面，先使用比索洛尔不劣于先使用ACEI，比索洛尔组更显著降低第1年猝死风险达46%，两组具有同样生存获益[14-16]。
在心衰患者中，人们普遍较在意BB对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的影响。一项回顾性研究显示，小剂量（1.25~10 mg/d）比索洛尔显著提高心衰合COPD患者生存率28%，大剂量（>10 mg/d）比索洛尔显著提高合并COPD心衰患者生存率65%，而卡维地洛及美托洛尔未显示生存获益[17]。也有更多证据证明，高度β1受体选择性的比索洛尔用于心血管疾病患者长期治疗，可显著提高生存获益，且肺功能和不良肺部事件影响更小（图5）[18，19]。
图5. 比索洛尔对心血管疾病患者肺功能和不良肺部事件影响更小
此外，一项在中国进行的随机、多中心、平行、开放标签研究显示，β1受体高选择性比索洛尔有效控制血压，较美托洛尔更好控制心率[20]。
05、BB+CCB SPC比索洛尔氨氯地平片作为降压联合治疗方案优势显著
《β受体阻滞剂/钙通道阻滞剂单片复方制剂在高血压患者中的应用中国专家共识》[21]明确指出，BB+CCB方案的药理机制互补，即降压作用相加、不良反应相减。中国真实世界研究显示，BB+CCB较其他双联方案显著降低中国高血压患者主要心血管事件风险15%[22]。在AMCOR研究中，对于氨氯地平单药治疗血压控制不佳的高血压患者，加用比索洛尔可显著控制血压和心率[23]。
而集BB+CCB优势于一身的比索洛尔氨氯地平片作为一种单片复方制剂（SPC），具有分子长效、半衰期长、平稳持久控制药效三重机制，可实现血压心率双重控制，提供心脏保护作用（图6）。一项药品临床综合评价研究显示，比索洛尔氨氯地平片降低血压和心率的疗效显著优于比索洛尔和氨氯地平自由联合，且安全性良好，患者良好和优秀的用药依从率高达97%[24]。
图6. 比索洛尔氨氯地平片：三重机制，血压心率双重控制，提供心脏保护
06、结语
无论HFrEF治疗策略为“金三角”还是“新四联”，BB的一线治疗地位始终保持不变。而在高血压管理中，经历一系列波折后，BB重回国内外指南一线地位。而作为BB中的优秀代表，比索洛尔因其对β1受体的高选择性，带来一系列临床获益。高血压管理需关注多个病理生理机制，以BB为基础的联合降压治疗是各大指南一直所强调的，而以比索洛尔氨氯地平片为代表的SPC顺应大势，为临床治疗提供了更优选择。
参考文献
1. Heidenreich PA， et al. Circulation. 2022; 145(18): e895-e1032.
2. McDonagh TA， et al. Eur Heart J. 2023: ehad195. doi: 10.1093/eurheartj/ehad195.
3. Byrne RA， et al. Eur Heart J. 2023: ehad191. doi: 10.1093/eurheartj/ehad191.
4. Marx N， et al. Eur Heart J. 2023: ehad192. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192.
5. Arbelo E， et al. Eur Heart J. 2023: ehad194. doi: 10.1093/eurheartj/ehad194.
6. Mancia Chairperson G， et al. J Hypertens. 2023. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480.