编者按：2019 ESC/EAS指南对PCSK9抑制剂的推荐上升为I类推荐（A级证据），然而在临床实践中，PCSK9抑制剂的应用现状究竟如何。AT-TARGET-IT研究[1]报告了PCSK9抑制剂在意大利临床实践中的应用情况，他山之石，可以攻玉，且看下文。
AT-TARGET-IT研究:联用PCSK9抑制剂可使>60%患者LDL-C达标
背景
HEYMANS[2]研究显示，欧洲国家启动PSCK9i治疗的LDL-C水平约为指南推荐的3倍；使用PCSK9抑制剂可带来约60%的LDL-C降幅。然而，目前在临床实践中使用PCSK9抑制剂的现实数据仍比较有限。
方法
AT-TARGET-IT是一项多中心、观察性、回顾性研究。纳入研究的第一批患者于2017年7月开始使用PCSK9抑制剂，最后一名患者于2021年7月开始。除分析总体人群外，研究进一步按临床相关亚组进行分层，包括：“ASCVD无FH”；“ASCVD伴FH”；“FH无ASCVD”；以及“无ASCVD和无FH”。此外还总结了转诊类型、处方时间、血脂水平、PCSK9抑制剂类型、剂量和降脂治疗的使用情况。观察期结束后计算达到LDL-C控制目标的患者比例。
研究结果
共纳入798例患者，472例（59%）被归类为“ASCVD无FH”，75例（9%）被归类为“ASCVD伴FH”，138例（18%）被归类为“FH无ASCVD”，113例（14%）被归类为“无FH无ASCVD”。随访患者的中位时间为19.33个月。
PCSK9抑制剂疗效：LDL-C水平降低64.9%。
总体而言，基线中位LDL-C为147.6 mg/dL（图1A）。治疗后LDL-C水平绝对降低中位数为95.2 mg/dL。LDL-C水平降低64.9%（图1B）。
图1.LDL-C趋势
此外，当通过随访的四分位数分析LDL-C值的降低时（Q1:6-9个月，Q2:10-19个月，Q3:20-30个月，Q4:31-57个月），与基线值Q1相比，LDL-C降低的百分比没有发现显著差异，证实PCSK9抑制剂的疗效随时间的推移而维持。
PCSK9抑制剂治疗的依从性、持续性
760例（95.2%）患者治疗依从性高（MPR，medication possession ratio≥80%），13例（1.6%）部分依从（40%≤MPR <80%），25例（3.1%）依从性低（MPR<40%）（图2）。
6个月、12个月和18个月评估治疗持续性。在6个月时，99.7%的患者仍在接受治疗；分别有519名和423名患者接受了至少12个月和18个月的随访。两组的持续性分别为98.1%和97.5%（图2）。总体而言，28例（3.5%）停止了治疗。
图2.PCSK9抑制剂治疗的依从性、持续性
LDL-C达标
509例（63.8%）患者达到了LDL-C目标。根据2019年ESC血脂异常指南对CV风险类别进行分层后，373例（62.1%）极高危风险、98例（64.1%）高危风险，和38（86.4%）中危风险人群LDL-C达标（图3A）。达标人群中，424例（83.3%）在起始PCSK9抑制剂时接受了降脂治疗，85例（16.7%）没有。
图3.LDL-C达标
PCSK9抑制剂临床应用时机，最新指南这么说
近年来血脂领域取得了一系列突破性进展，进一步明确了LDL-C与动脉粥样硬化的因果关系。
LDL-C是首要降脂靶点。为了有效降低ASCVD风险，中国血脂管理指南（2023年）[3]不同风险等级个体LDL-C的目标值如表1。既往研究的荟萃分析结果一致显示LDL-C降幅越大、持续时间越长，ASCVD风险下降越多。
表1.降脂靶点的目标值
应用PCSK9抑制剂后常常可将患者的LDL-C降至较低水平，研究证实PSCK9抑制剂可显著降低平均LDL-C水平达50%~70%，在他汀类药物治疗基础上进一步减少主要不良心血管事件（MACE）。
在应用PCSK9抑制剂方面可能较以往更积极。如表2所示，新指南将他汀联合PCSK9抑制剂列入IA推荐，当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。此外，中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂LDL-C仍不能达标者，联合PCSK9抑制剂（I，A）对于超高危患者，当基线LDL-C较高（未使用他汀类药物患者，LDL-C≥4.9 mmol/L；或服用他汀类药物患者，LDL-C≥2.6 mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使LDL-C达标时，可考虑直接采用他汀类药物联合PCSK9抑制剂，以保证患者LDL-C早期快速达标（IIa，A）[3]。
表2.降脂达标策略推荐
越来越多的证据显示，快速、强力降脂可能为患者带来更多获益。有研究显示，提早使用PCSK9抑制剂可更早和更显著降低ASCVD风险，且长时间使用（≥7年）具有良好的安全性[4]。
PACMAN-AMI[5]研究在AMI入院24小时内启动了阿利西尤单抗联合高强度他汀，且入选病例中包含了近88%的既往未用过或未规律服用他汀且基线LDL-C≥3.2 mmol/L的AMI患者，为ACS患者联合降脂策略提供了重要证据，即院内尽早（24小时）起始联合PCSK9抑制剂和他汀治疗，如果基线LDL-C水平较高（ ≥3.2mmol/L）可直接启动联合降脂治疗方案。
ODYSSEY OUTCOMES[6]研究结果显示，在他汀类药物基础上联用阿利西尤单抗可进一步降低LDL-C达55%，显著降低MACE相对风险15%。ODYSSEY OUTCOMES事后分析结果证明短期、高强度他汀类药物和阿利西尤单抗联合降脂治疗与患者持续数年的MACE风险降低相关[7]。
AT-TARGET-IT研究中，PCSK9抑制剂使LDL-C降低了64.9%，随访19.3个月，持续维持疗效；在LDL-C达标患者中，83.3%的患者采用了联合降脂治疗；且发现PCSK9i在临床实践中安全有效，大多数患者治疗依从性（95.2%）和持续性非常高（6个月、12个月和18个月分别为99.7%、98.1%和97.5%）。
PACMAN-AMI研究在AMI患者中证实，早期院内起始联合阿利西尤单抗可获得高强度的LDL-C降幅；ODYSSEY OUTCOMES研究证实阿利西尤单抗联合他汀治疗随访2.8年可显著降低MACE。降脂药物联合应用是血脂异常治疗策略的基本趋势，联用PCSK9抑制剂可快速降低LDL-C，将PCSK9抑制剂应用时间的关口前移，尽早且持续使用，或能为患者带来更多获益。
参考文献
1. Gargiulo P， Basile C， Cesaro A， et al. Efficacy， safety， adherence and persistence of PCSK9 inhibitors in clinical practice: A single country， multicenter， observational study (AT-TARGET-IT). Atherosclerosis. 2023;366:32-39. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2023.01.001
2. Ray K.K，Perrone-Filardi P.et al.Low-density lipoprotein cholesterol levels exceed the recommended European threshold for PCSK9i initiation: lessons from the HEYMANS study.Eur. Heart J. Qual. Care Clin. Outcomes. 2022; 8: 447-460
3. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南（2023年）[J].中华心血管病杂志，2023，51(3):221-255.DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20230119-00038.
4. O′DonoghueML， GiuglianoRP， WiviottSD， et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease[J]. Circulation， 2022， 146(15):1109-1119.
5. Räber L， Ueki Y， Otsuka T， et al. Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction: The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(18):1771-1781. doi:10.1001/jama.2022.5218
6. Schwartz GG， Steg PG， Szarek M， Bhatt DL， Bittner VA， Diaz R， et al. Alirocumaband cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med.2018;379:2097–107.
7. 910-08-SHORT-DURATION， VERY HIGH-INTENSITY LIPID-LOWERING THERAPY RESULTS IN PROLONGED REDUCTION OF CARDIOVASCULAR EVENTS FOLLOWING ACUTE CORONARY SYNDROME.ACC.23.