2024年8月30日~9月2日，欧洲心脏病学会年会（ESC2024）于英国伦敦盛大召开，世界各地的心血管专业人士齐聚一堂，分享最新研究成果和临床经验，共同为推动心血管领域进步贡献智慧。血脂管理作为心血管疾病（CVD）的重要危险因素之一，依旧是全场焦点和热点，该领域大量最新研究结果发布，全面涵盖血脂管理现状、最新降脂理念更新、新靶点研究进展及创新药物如小干扰RNA（siRNA）英克司兰的最新数据等，本文邀您一起游览这片血脂前沿的璀璨星河！
一、长期血脂达标挑战悬而未决，最新数据揭示亟需改善之处
临床困局：ACS患者出院1年后，高达90%患者LDL-C不达标
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是国内外指南一致推荐的血脂干预首要靶点，但真实世界血脂管理情况并不理想，尤其在更高危的急性冠状动脉综合征（ACS）患者中LDL-C达标率更低，此次ESC大会公布数据再次证实该临床困局。大会公布的中国iHeart研究数据，分析了2012~2021年因ACS住院的4861例患者，男性与女性患者入院时LDL-C达标率相似（男性14.3%，女性16.1%），但出院12个月时LDL-C达标率仍仅分别为45.6%和34.6%[1]。韩国观察性队列研究纳入26 751例急性心肌梗死（AMI）患者，结果显示，LDL-C<1.8 mmol/L和较基线降幅>50%的达标率为33.8%[2]。来自葡萄牙的数据显示，ACS患者出院1年后，尽管未接受降脂治疗比例从66.7%大幅降至13.6%，但随访时10例患者中就有9例血脂不达标，男性和女性的LDL-C达标率分别显著降至11.3%和8.5%[3]。由此可见，无论中国还是国外，ACS患者血脂管理，尤其是长期血脂管理仍有提升空间，血脂达标任重而道远，亟需引起临床医生的高度关注。
临床困局：目前降脂方案远远无法满足长期血脂管理需求
传统降脂药物治疗依从性欠佳、治疗中断现象是血脂管理的持久难题，这一问题在本次ESC大会中仍持续显现。本次ESC大会公布了澳大利亚SCOPE-GP研究[4]结果，该研究纳入2010~2022年470万例成人数据，在曾用他汀治疗患者中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、家族性高胆固醇血症（FH）、ASCVD中危或高危患者的他汀停药率分别高达60.3%、76.3%、65.8%和66.1%，这导致了患者LDL-C不达标时间长达30个月以上，占所有随访时间的70%以上（表1）。与口服降脂药需每日用药相比，PCSK9单抗用药频率相对较低，但也需每月注射1~2次，其在真实世界中的治疗依从性同样不容乐观。2022年中国胸痛中心纳入的ACS患者中，PCSK9单抗治疗1个月、3个月和6个月的中断率分别高达75.5%、80.7%和86.1%[5]。因此，无论ASCVD患者还是更高危的ACS患者，基于他汀、PCSK9单抗等降脂药物的治疗方案，远远不能解决当前患者长期血脂达标的临床治疗需求。
表1. 最后一次就诊时LDL-C未达标的时间和比例
降脂新理念：LDL-C累积暴露早期即影响动脉功能，需更早更强更长久管理
2018年JACC发表关于LDL-C累积暴露量（即LDL-C水平×年龄）的概念[6]，提出LDL-C累积暴露量5000 mg·年/dl是动脉粥样硬化斑块负荷导致心肌梗死风险的最低阈值。本次ESC大会再次聚焦LDL-C累积暴露量问题，一项日本研究纳入未使用降脂药物治疗的受试者，其中8208例检测血流介导的血管舒张（FMD）、1822例检测硝酸甘油诱导的血管舒张（NID）、591例检测颈总动脉（CCA）斑块[7]。分析显示，LDL-C累积暴露在动脉粥样硬化病程早期即开始发挥作用，从4000 mg·年/dl、5000 mg·年/dl、6000 mg·年/dl的节点，即开始相继出现动脉内皮功能障碍、血管平滑肌功能障碍、斑块（图1），进一步提供了LDL-C累积暴露量导致动脉粥样硬化的更早期证据。
图1. LDL-C累积暴露量与动脉粥样硬化进展的关系
LDL-C累积暴露量的概念提示，更早启动LDL-C干预可带来更多心血管获益。对于ASCVD患者，严格控制LDL-C是稳定和逆转斑块、降低临床事件的关键。另外一项基于瑞士多中心队列研究SPUM-ACS数据的最新分析，评估了ACS后1年血脂水平与主要心血管不良事件（MACE）风险之间的关系[8]。结果显示，LDL-C每降低1 mmol/L，MACE风险降低23%（P<0.001）；LDL-C较基线每下降10%，MACE风险降低8%（P<0.001）；血脂达标（LDL-C<1.8 mmol/L）和LDL-C较基线降幅≥50%均与MACE风险降低显著相关（降幅分别达21%和26%）。这证明了ACS患者发病后血脂管理的重要性，需要早期、强化和长期管理。
二、最新理念引领下，面对血脂管理现状，诊疗策略该如何破局？
01
国内外最新指南均强调更严格的血脂目标，呼吁长期血脂达标
《中国血脂管理指南（2023年）》[9]提出，ASCVD极高危和超高危个体分别以LDL-C<1.8 mmol/L和<1.4 mmol/L且均较基线降幅>50%为治疗目标（Ⅰ类推荐，A级证据）。本届ESC年会刚刚公布的《2024 ESC慢性冠状动脉综合征（CCS）管理指南》[10]推荐，所有CCS患者均以LDL-C<1.4 mmol/L且较基线降幅>50%为治疗目标（Ⅰ类推荐，A级证据）；已接受最大耐受剂量他汀治疗但2年内仍出现复发性动脉粥样硬化血栓事件（可与首发事件不同类型）的CCS患者，可考虑LDL-C目标<1.0 mmol/L（Ⅱb类推荐，B级证据）。《中国血脂管理指南（2023年）》[9]还强调认真贯彻长期达标理念，进一步将血脂管理理念从“Lower is Better”明确为“更早、更长、更稳血脂达标（Lower for Longer）”。
02
ESC最新研究现曙光，降脂新疗法助力ASCVD患者破解长期达标困局
VICTORION-INITIATE（NCT04929249）是一项前瞻性真实世界研究，旨在评估“英克司兰优先”策略与常规治疗（继续最大耐受剂量他汀治疗，可加用其他非他汀降脂药物，具体方案由医生决定）在ASCVD患者中的疗效与安全性。研究纳入450例LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl、已接受最大耐受剂量他汀治疗但血脂未达标的ASCVD患者。今年5月发表的结果证实，与常规治疗相比，“英克司兰优先”策略可更显著降低LDL-C水平，提高LDL-C达标率，且不影响他汀持续治疗[11]。
时隔3个月，ESC年会再次公布该研究两项预设亚组分析结果[12，13]。其结果表明，发病1年内的ASCVD患者优先起始英克司兰治疗，第330天时可使91.7%患者LDL-C达标，远高于常规治疗组（34.6%），LDL-C累积暴露大幅下降（图2）；且无论疾病类型（图3）和他汀是否耐受，也无论种族、性别、年收入水平，“英克司兰优先”策略均较常规治疗更快速、有效地控制LDL-C，显著提高其达标率，且各亚组的安全性与常规治疗组无差异。
图2. 第90~330天的LDL-C累积暴露量
图3. 第330天时不同亚组的LDL-C达标率
三、血脂领域百花齐放，非LDL-C治疗靶点亦取得新进展
在降LDL-C药物广泛应用后，ASCVD患者仍存在心脑血管剩余风险。本次ESC年会期间，脂蛋白a [Lp(a)]和甘油三酯（TG）等也有最新数据呈现，以满足临床不同类型血脂异常患者的治疗需求。
01
Lp(a)作为CVD独立危险因素再次被验证
一项最新研究从英国生物样本数据库纳入46 139例无传统心血管风险因素（吸烟、高胆固醇血症、糖尿病和高血压）的参与者，中位随访12年[14]。在单变量分析中，伴或不伴冠心病（CAD）患者的Lp(a)水平存在较大差异（分别为27.2 nmol/L vs. 17.1 nmol/L，P=0.004）；在Kaplan-Meier分析中，Lp(a)水平高于第77百分位数（60.3 nmol/L）与CAD显著相关（P=0.032）；在Cox回归模型中，Lp(a)是CAD的独立预测因子（HR 1.00~1.01，P=0.01）。
02
降低TG或迎来新的核酸药物
此次ESC年会公布了针对严重高甘油三酯血症（sHTG）患者的Ⅲ期临床试验——SHASTA-3和SHASTA-4的研究设计和目的，旨在评估降TG的siRNA药物Plozasiran的安全性和有效性[15]，这一新药未来或将成为心血管领域中另一重要小核酸药物。
治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的新药Olezarsen是每月注射一次的ASO-GalNAC3偶联物，用来降解APOC3 mRNA。ESC年会公布的中期分析[16]显示，Olezarsen对于FCS患者显示出良好的安全性和耐受性，支持进一步研究其作为FCS患者潜在治疗方案。
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）参与调节脂质代谢，并通过减少其清除来增加血清TG和LDL-C水平。SHR-1918是一种ANGPTL3单克隆抗体，此次ESC年会公布的I期研究[17]验证了其在健康受试者中具有良好的耐受性和安全性，并显著降低LDL-C和TG水平。
四、总结
当前血脂管理面临一系列紧迫挑战，如达标率不尽人意、长期依从性明显不足、与指南推荐标准尚存差距。值得关注的是，siRNA类药物英克司兰的问世，为目前降脂治疗不达标患者带来了突破性解决方案，其潜力在此次ESC年会上公布的研究再次得到有力证实。除了传统LDL-C靶点，非LDL-C靶点也日益成为医学界关注的焦点。随着相关创新药物的加入，血脂管理将更加精准化和个体化，不仅能够满足ASCVD患者个体化治疗需求，而且有望进一步降低其心血管风险。随着研究深入，期待早日迎来中国CVD死亡率下降的拐点，为患者带来更加光明的前景。
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
参考文献
1. JING Yang， et al. Sex differences in atherogenic lipid profile following acute coronary syndrome. Presented at Moderated ePosters， 31 August， ESC Congress 2024.
2. S Oh， et al. Temporal trends in lipid management among Korean patients following acute myocardial infarction from 2011 to 2020. Presented at Moderated ePosters， 2 September， ESC Congress 2024.
3. C Gavina， et al. Lipid-lowering prescription patterns after a non-fatal acute coronary syndrome. Presented at Moderated ePosters， 30 August， ESC Congress 2024.
4. GF Watts， et al. LDL-C target attainment and statin use in patients with ASCVD， familial hypercholesterolaemia and those otherwise at moderate to high-risk of ASCVD in Australian general practice (SCOPE-GP). Presented at ESC Congress 2024.
5. 2022年胸痛中心数据初步探查：从当前降脂现状看临床未满足需求. https://mp.weixin.qq.com/s/aFN6tkQcukRbjZo5YQNR-w
6. Ference BA， et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(10): 1141-1156.
7. T Yamaji， et al. Relationship of cumulative low-density lipoprotein cholesterol with atherosclerosis. Presented at Abstract Sessions， 31 August， ESC Congress 2024.
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10. Vrints C， et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024 Aug 30: ehae177. doi: 10.1093/eurheartj/ehae177. Epub ahead of print.
11. Koren MJ， et al. J Am Coll Cardiol. 2024; 83(20): 1939-1952.
12. F Rodriguez， et al. Low-density lipoprotein cholesterol goal attainment with "inclisiran first" versus usual care in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Presented at Moderated ePosters， 30 August， ESC Congress 2024.
13. M Koren， et al. Lipid goal attainment across baseline socioeconomic and clinical factors comparing an "inclisiran first" implementation strategy and usual care: subgroup analysis of VICTORION-INITIATE. Presented at Moderated ePosters， 30 August， ESC Congress 2024.
14. J Sangha， et al. Lipoprotein (a)， coronary artery disease risk， and MACE in individuals without standard modifiable risk factors in the UK Biobank. Presented at Award Sessions， 31 August， ESC Congress 2024.
15. DG Gaudet， et al. Rationale and design of the SHASTA-3 and SHASTA-4 studies: randomized， double-blind， placebo-controlled， phase 3 studies of plozasiran in patients with severe hypertriglyceridemia. Presented at Moderated ePosters， 30 August， ESC Congress 2024.
16. DG Gaudet， et al. Transition of patients with familial chylomicronaemia syndrome from volanesorsen to olezarsen: safety and pharmacokinetic results. Presented at Moderated ePosters， 1 September， ESC Congress 2024.
17. Z Xie， et al. SHR-1918， a monoclonal antibody against angiopoietin-like 3， in healthy subjects: a randomized， double-blind， placebo-controlled， phase 1 study. Presented at Abstract Sessions， 1 September， ESC Congress 2024.