《国际循环》：新指南制定以随机对照临床试验（RCT）及RCT荟萃分析作为撰写依据，您能谈谈为何采取如此严格的排除标准吗？

　　曾教授：距离美国胆固醇教育计划（NCEP）成人高胆固醇血症检测、评估及治疗的专家委员会第三次报告（ATPIII）发布至今已有十多年了，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）联合美国国立心肺血液研究所（NHLBI）共同发布了《2013 控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》（以下简称新指南），新指南全文在线发表于11月12日的《循环》（Circulation）杂志和《美国心脏病学学会杂志》（JACC）上。在新指南制定过程中，ATP-IV的16位专家参与了指南制定，美国国立心肺血液研究所（NHLBI）与ACC/AHA有着明确的分工和协作，NHLBI主要进行文献、证据的筛选、整理与系统回顾，并提供完整报告给AHA/ACC专家组，为其撰写新指南时参考、应用。专家组对相关文献进行全面严格的审查，筛选汇总级别最高且高质量的随机对照研究（RCT）及RCT荟萃分析数据，同时把那些观察性研究、随访时间＜18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外。故其对证据的筛选较既往的指南更加严格，可以说新指南是遵循严格的流程和规则制定的，确保了指南的科学性。

　　《国际循环》：新指南发表后引发国内外专家的热烈讨论，学术争鸣观点针锋相对，你如何看待这种局面？

　　曾教授：新指南基于严格的循征医学的筛选和评估，摒弃了沿用15年的传统血脂降低特定指标，而是紧紧围绕能明确降低ASCVD风险这一关键问题，聚焦旨在通过他汀治疗可以明确获益人群。倡导胆固醇治疗新模式来降低ASCVD风险。新指南这一理论上的重大改革引发国内外专家的争鸣、评论和质疑。

　　首先有人认为，新指南未能找到在一级预防和二级预防中应用LDL-C和NO-HDL-C目标值的RCT研究证据，而目前的RCT证据提示ASCVD风险降低是通过最大耐受剂量的他汀治疗实现的，而非通过滴定方式逐渐增加剂量使LDL-C达到某一目标值实现的，因此新指南的改变体现循征医学的研究成果，但与既往观点明显不一致。

　　其次，高强度、大剂量他汀治疗的适用人群进一步扩大，因此其安全性评价受到质疑。在针对急性冠状动脉综合征患者所进行的两项代表性的研究中，PROVE IT-TIMI 22显示强化他汀治疗可以显著降低主要复合心血管终点事件发生率。但进一步分析可见，其主要终点发生率的降低主要是由血运重建与不稳定心绞痛住院等“软”终点所驱动的，诸如全因死亡、冠心病死亡、心肌梗死和卒中等“硬”终点事件并未减少。A to Z试验则发现与标准治疗组相比，强化他汀治疗并未能显著降低主要终点事件危险性，但显著增加了肌病发生率。以TNT和IDEAL为代表的针对稳定性冠心病患者进行的强化他汀治疗试验亦同样如此：TNT研究显示强化他汀治疗组主要复合终点事件发生率显著降低（虽然最值得关注的“硬”终点心血管死亡率未显著减低），而在IDEAL研究中强化降胆固醇组患者主要终点事件发生率并未呈现统计学显著性下降。由此可见，迄今关于强化他汀治疗与临床获益的证据仍算不上“确凿”。目前对于强化他汀治疗策略的争议主要源自于现有证据的模糊与不足。

　　再者对于没有ASCVD明确证据的人群起始他汀治疗使用高、中强度治疗方案是否合理值得进一步商榷，治疗过程中必须根据病情的发展与患者充分沟通的基础上进行随访和调整。

　　以上不同观点分歧意见较大，国际动脉硬化协会（IAS）没有参与新指南的的制定，认为新指南存在明显缺陷，建议将作进一步讨论和协商修改。这是学术争鸣的正常现象。必须特别提出新指南是针对美国人群制定的，对于国外的的指南我们应该本着客观、理性、科学的态度去了解分析，借鉴其中对临床有价值的、有启发的部分，学习指南是一个扬长避短的过程，最终是要结合我国实际情况制定出符合我国人群防治ASCVD的指南和共识。

　　《国际循环》：新指南4组人群可从他汀治疗获益，这样的策略会给起始他汀治疗的人群带来怎样的改变？你如何评价高强度大剂量的他汀治疗方案？

　　曾教授：新指南明确了4种他汀治疗的获益人群，旨在这些人群降低ASCVD事件为目的。这四类人群包括：（1）明确诊断ASCVD患者；（2）原发性LDL-C升高≥4.9 mmol/L(190 mg/dl)人群；（3）没有ASCVD临床证据，年龄40-75岁，LDL-C为1.8～4.9 mmol/L（70～189 mg/dl）的糖尿病患者；（4）没有ASCVD临床证据或者糖尿病，年龄为40-75岁，LDL-C为1.8～4.9 mmol/L（70～189 mg/dl），且10年ASCVD风险≥7.5%的人群。新指南强调了对患者进行整体评估，以降低这些人群ASCVD风险为目标，更多关注这些人群的临床获益。

　　对于4类获益人群，新指南明确首先推荐他汀类药物治疗，重点强调他汀药物在4类获益人群一级预防和二级预防中降低ASCVD风险的中心作用。根据患者不同类型起始即启动不同强度的他汀治疗。并对不同他汀及剂量的治疗强度进行了说明。高强度他汀定义为使LDL-C水平降低≥50%，剂量阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20～40 mg（40 mg未获CFDA批准），中等强度他汀定义为使LDL-C水平降低30%～50%，阿托伐他汀10～20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg、辛伐他汀20～40 mg、普伐他汀40（80^*）mg（80 mg未获CFDA批准）、洛伐他汀40 mg、氟伐他汀缓释剂80 mg、匹伐他汀2～4 mg，低强度他汀定义为使LDL-C水平降低<30%，辛伐他汀10 mg、普伐他汀10～20 mg、氟伐他汀20～40 mg、匹伐他汀1 mg。这在ASCVD一级和二级预防中发挥指导作用。新指南高强度高剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是对美国白人和黑人群制定的，。这方面我国要进一步做相关研究和商酌。

　　曾教授：新指南与2013年国际动脉硬化学会（IAS）制定的《血脂管理全球建议》，认为改善生活方式是治疗基石的观点是一致的。突出强调了LDL-C水平在冠心病和其他ASCVD发病中的主要作用，提倡以降低低密度水平来降低ASCVD风险，新指南更加突出他汀治疗，尤其是强化他汀治疗在降低LDL-C水平和防治ASCVD中的中心作用。但新指南在一类他汀获益人群没有区分冠心病中急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病及稳定性冠心病等不同临床表现及区分治疗方案，细节描述不清晰。

　　《国际循环》：新指南放弃了降脂治疗目标值，而是推荐患者风险水平选择合适降脂强度的他汀种类和剂量。长期以来，临床实践中多采用血脂目标值来指导治疗，这种新策略有什么优势？

　　曾教授：将低密度脂蛋白（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（NO-HDL-C）降到特定目标值的传统模式已沿用15年。其理论基础是认为治疗带来的益处源于更降低LDL-C，众多RCT表明，即使LDL-C低于80 mg/dl，LDL-C水平与心血管事件发生率下降仍存在稳定的相关性，将LDL-C水平进一步降低至70～80 mg/dl，可使心血管事件发生进一步减少，临床上将LDL-C 70 mg/dl的水平作为最佳控制目标，IAS专家组正是从RCT中提出了LDL-C的目标值。

　　新指南摒弃了传统的血脂异常治疗模式，不设具体的血脂目标值。专家组认为，现有来自CRT的证据不能明确将血脂降到上述更低目标值的依据；也不明确把LDL-C降至更低的目标，究竟能带来降低多大程度的ASCVD风险；为了达到目标值，而采用多种的降脂药，也包括无RCT证据的非他汀类降脂药，究竟存在哪些潜在不良反应等以上问题均未清楚。因此，新指南专家组认为，目前RCT证据提示，ASCVD事件的降低是通过最大耐量或者不同强度耐受量他汀，把LDL-C降至不同的幅度，来实现降低ASCVD风险，并非通过滴定方式，逐渐增加药物剂量，使LDL-C或NO-HDL-C达到某一特定目标值。新指南采用他汀治疗的强度来取代LDL-C和NO-HDL-C的目标值，明确了不同强度他汀治疗需下降的LDL-C幅度。而以往的指南中建议将心血管疾病患者的LDL-C降至100 mg/dl以下，对于一些高危患者甚至推荐降至70 mg/dl以下。新指南制定专家组表示，目前无任何来自随机对照试验的证据支持临床上将血脂降至上述目标值，因此新指南中不再将LDL-C和NO-HDL-C目标值纳入冠心病的一级预防和二级预防中。