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谈谈兼顾降糖与心血管获益的降糖新药司美格鲁肽周制剂

作者:  洪天配   日期:2020/11/2 10:57:55

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自从某些新型降糖药物在临床研究中陆续被发现具有心血管保护作用以来,临床实践掀起了选择降糖药物应该以降糖疗效为主还是以心血管获益为主的争论。

  编者按:自从某些新型降糖药物在临床研究中陆续被发现具有心血管保护作用以来,临床实践掀起了选择降糖药物应该以降糖疗效为主还是以心血管获益为主的争论。新型GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)司美格鲁肽周制剂给出了完美的答案:兼顾才是上策!司美格鲁肽降低糖化血红蛋白(HbA1c)不仅显著优于西格列汀、卡格列净等口服降糖药物,而且在GLP-1RA家族成员中表现优异,甚至与甘精胰岛素相比,其降糖疗效也显著更优,同时低血糖发生率低;同时,也可显著减重、降压、降脂。在心血管结局研究(CVOT)中还显示出明确的心血管获益,可显著降低2型糖尿病(T2DM)合并心血管疾病或心血管高危患者的主要不良心血管事件(MACE)发生风险。此外,每周一次的给药方案大大增加患者的依从性,故得到了各种国际指南的积极推荐。司美格鲁肽在国内的临床研究中重现了全球临床研究的结果,其进入临床应用将为中国T2DM患者带来福音。
 
  降糖or心血管获益?T2DM治疗均须关注
 
  自从部分新型降糖药物的CVOT结果陆续呈现出心血管保护作用以来,在内分泌科和心血管内科的临床实践中掀起了选择降糖药物应该以降糖疗效为主还是以心血管获益为主的争论。然而,对于糖尿病患者个体而言,两者同样重要,两者并不矛盾。
 
  01、血糖达标是T2DM治疗的根本
 
  我们再次回顾经典的UKPDS研究[1],该研究经过长达25年随访发现,对于新诊断T2DM患者,给予10年的强化降糖干预,不仅获得远期微血管获益,同时还获得显著大血管获益,并且降低死亡风险。然而,在ADVANCE、ACCORD、VADT等研究中,患者糖尿病病程较长、基础疾病较多、干预时间较短、血糖控制目标设定的差异等因素,导致并未观察到如UKPDS研究一样积极的远期获益[2]。因此,从长期获益来看,尽早、长期的血糖控制达标是糖尿病管理的关键。同时,减重、降压、降脂等综合管理也是糖尿病患者达到长期获益的重要组成部分。
 
  02、关注心血管结局是T2DM治疗的必要之举
 
  不可忽视的是,即便按照指南推荐严格控制T2DM患者的血糖、血脂、血压,其心血管风险仍高于非糖尿病患者,亦即患者心血管残余风险仍比较高[3]。大庆研究23年随访研究显示,约半数中国糖尿病患者死于心血管疾病[4]。70%以上糖尿病患者合并肥胖、高血压、血脂异常等心血管危险因素[4]。因此,充分重视糖尿病患者心血管风险是糖尿病防治的重要方向。
 
  司美格鲁肽周制剂完美兼顾降糖&心血管获益
 
  司美格鲁肽是一种新型GLP-1RA周制剂,其在天然人GLP-1分子的基础上进行了结构改造,可抵抗DPP-4降解、促进分子与白蛋白的紧密结合,显著延长体内半衰期,同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性。
 
  01、司美格鲁肽安全强效降糖
 
  SUSTAIN 1~5、7~10系列研究[5-13]以及在中国开展的SUSTAIN CHINA MRCT研究[14]均充分证实了司美格鲁肽降糖的疗效和安全性。
 
  首先,司美格鲁肽无论单药应用还是联合其他口服药或胰岛素均可一致性地显著降低HbA1c,最高降幅达1.8%(图1)。不仅显著优于安慰剂及西格列汀、卡格列净等口服降糖药物,而且在GLP-1RA家族成员中表现优异,显著优于度拉糖肽、利拉鲁肽及艾塞那肽周制剂;甚至与甘精胰岛素相比,降糖疗效也显著更优(P均<0.0001)。在SUSTAIN CHINA MRCT研究中,与西格列汀相比,司美格鲁肽注射周制剂(0.5 mg和1.0 mg)可更显著地降低HbA1c(P<0.0001),与国际多中心研究中总体人群的结果相似。随访30周时,司美格鲁肽1.0 mg可显著降低HbA1c达1.8%(图2)。
 
图1. 司美格鲁肽单药及联合治疗均可强效降糖
 
图2. 以中国人群为主的研究中,与西格列汀相比,司美格鲁肽降糖及减重作用更显著
 
  对SUSTAIN 1~5的汇总分析显示,司美格鲁肽可实现按需降糖。患者的基线HbA1c越高,其降糖幅度越大(图3)。“智能化”的降糖方式带来更为优秀的安全性,司美格鲁肽低血糖发生率低。
 
图3. 司美格鲁肽按需降糖,基线HbA1c越高,降糖幅度越大
 
  其次,司美格鲁肽可显著提高HbA1c达标率及复合达标率(HbA1c<7.0%、无严重或确证性低血糖且不伴体重增加),最高可使复合达标率提高至76%(图4)。中国人群的研究结果显示,与西格列汀相比,司美格鲁肽组均有更高比例的受试者达到HbA1c<7.0%或体重减轻≥5%的目标或实现复合终点(HbA1c<7.0%、无严重或血糖证实的症状性低血糖、无体重增加)。最后,司美格鲁肽治疗的安全性良好,与其他GLP-1RA类似,除联合使用磺脲类药物或胰岛素外,低血糖发生率低。
 
图4. 司美格鲁肽显著提高复合达标率达76%
 
  02、司美格鲁肽心血管获益显著
 
  SUSTAIN 6研究[15]入选3297例T2DM合并心血管疾病或心血管危险因素的患者,中位治疗2.1年。结果显示,在标准治疗基础上,与安慰剂相比,司美格鲁肽可显著降低MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的复合终点)达26%(HR=0.74,95%CI:0.58~0.95;优效性检验P=0.02)(图5)。
 
图5. 司美格鲁肽显著降低MACE发生风险
 
  基于此,美国食品药品监督管理局(FDA)已正式批准了司美格鲁肽的心血管适应证,批准其用于治疗T2DM合并已确诊心血管疾病的患者,以降低MACE风险[16]。
 
  让人惊喜的是,与安慰剂相比,司美格鲁肽治疗组还可显著降低肾脏复合终点事件风险达36%(HR=0.64,95%CI:0.46~0.88;P=0.005)。
 
  03、司美格鲁肽多重获益
 
  司美格鲁肽在SUSTAIN系列临床研究中显示出强效减重、降脂、降压等多重获益。体重控制作用不仅优于安慰剂、西格列汀、卡格列净等口服降糖药物及甘精胰岛素,并且在GLP-1RA家族成员中表现优异,显著优于度拉糖肽、利拉鲁肽及艾塞那肽周制剂(P均<0.0001)。SUSTAIN 7研究显示,司美格鲁肽1.0 mg治疗40周可显著减低患者体重达6.5 kg[10]。在SUSTAIN 2~5研究中,司美格鲁肽降低收缩压显著优于对照组(P均<0.05),司美格鲁肽最高可降低收缩压达7.3 mm Hg。SUSTAIN 9研究显示,在SGLT-2i治疗基础上,加用司美格鲁肽1.0 mg组较加用安慰剂组显著降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(P<0.05)。
 
  总结
 
  T2DM患者降糖药物的选择应该兼顾降糖疗效与长期获益,即将在中国上市的新型GLP-1RA司美格鲁肽周制剂安全强效降糖、达标率高,具有显著的心血管获益,同时有显著减重、降压、降脂作用,并且均有中国人相关的临床研究数据,其应用前景值得期待。
 
  专家简介
 
 
  洪天配,二级教授,主任医师,博士生导师。2003年至今担任北京大学第三医院内分泌科主任,2014-2018年兼任检验科主任。担任北京医学会糖尿病学分会现任主任委员、中华医学会内分泌学分会副主任委员兼糖尿病学组组长、中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长等。担任中华内分泌代谢杂志副总编、中华糖尿病杂志副总编、国际内分泌代谢杂志副主编、中国糖尿病杂志副主编、Diabetes Care中文版副主编、JCEM中文版副主编,担任Chronic Dis Transl Med、北京大学学报(医学版)、中华医学杂志、中国实用内科杂志等期刊的编委,担任BMJ、Diabetes Care、Diabetologia、JCEM、Diabetes Obes Metab等多个SCI期刊的审稿专家。牵头制订中华人民共和国卫生行业标准《糖尿病筛查和诊断》。主要研究方向是糖尿病基础与临床研究、干细胞分化研究、内分泌与生殖健康研究。先后负责过国家级和省部级科研课题20余项,包括国家自然科学基金8项(面上项目6项、重点项目1项、重大研究计划1项)等。在国内核心期刊上发表论文300余篇,在JAMA、Diabetologia等著名期刊发表SCI论文70余篇。
 
  参考文献
 
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  1.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15):1577-89.
 
  2.ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; 358(24):2560-72.
 
  3.G?de P, et al. N Engl J Med. 2008; 358(6):580-91.
 
  4.Ji L, et al. Am J Med. 2013; 126(10):925.e11-22.
 
  5.Sorli C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(4):251-60.
 
  6.Ahrén B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(5):341-54.
 
  7.Ahmann AJ, et al. Diabetes Care. 2018; 41(2):258-66.
 
  8.Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(5):355-66.
 
  9.Rodbard HW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(6):2291-301.
 
  10.Pratley RE, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(4):275-86.
 
  11.Lingvay I, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(11):834-44.
 
  12.Zinman B, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(5):356-67.
 
  13.Capehorn MS, et al. Diabetes Metab. 2020; 46(2):100-9.
 
  14.SUSTAIN CHINA MRCT研究Linong Ji et al. [961-P]Poster presented at: American Diabetes Association 80th Scientific Session; June 12-16, 2020; Virtual.
 
  15.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19):1834–44.
 
  16.FDA Ozempic 说明书

版面编辑:张冉  责任编辑:王雷



降糖

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