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[ESC2011]HMGB1/TLR9途径在血管内损伤后血管重塑和慢性炎症中的关键作用
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作者:傅向华|赵玉君 编辑:国际循环网 时间:2011/8/28 16:37:53    加入收藏
 关键字:高迁移率族1 HMGB1 炎症 血管重塑 

傅向华 赵玉君摘译河北医科大学第二医院
    目的:高迁移率族1 (HMGB1)是一个高度保守的核蛋白质 ,其可调节核染色质结构。最近的研究发现HMGB1在炎症(例如败血症)过程中起到重要的调节作用。另外,HMGB1信号受体据报道为Toll样受体或晚期糖基化终端产品 (RAGE)的受体。本研究的目的是阐明HMGB1在血管内损伤后慢性血管重建中所起的作用。
    方法和结果:我们在C57BL/6小鼠股动脉应用导丝制造血管内损伤模型,血管内皮细胞过度增生在造模后4周检测。我们将中和抗HMGB1抗体注入血管周围区域的明胶凝胶(2μg/只 , αHMGB1 组, n=5)或者对照组 ( n=5)。在对照组血清HMGB1水平在损伤后4天升高,损伤当日和术后第一天未见明显变化。与对照组比较血管内皮细胞过度增生在αHMGB1组明显减弱(心内膜/中膜, 1.3±0.6 vs 4.0±2.1, p<0.05). 接下来,我们制造了Toll样受体- 2,4,9基因敲除小鼠的血管内损伤模型(每组5-7只小鼠),有趣的是同野生型小鼠组比较血管内皮细胞过度增生在Toll样受体9-基因敲除小鼠组明显减弱。然而,血管内皮细胞过度增生在Toll样受体- 2和Toll样受体4-基因敲除 小鼠组未受影响。免疫组化研究证实与野生型小鼠组比较Toll样受体9-基因敲除小鼠组膜攻击复合物3阳性巨噬细胞渗入损伤血管动脉周围显著减少。为评估骨髓细胞在新生内膜形成中的作用,对Toll样受体9-基因敲除小鼠(KO)和野生小鼠(WT)之间进行骨髓移植(每组7-9只)。在不同骨髓移植方向比较新内膜形成在(KO→WT)组明显弱于(WT→WT)组 (p<0.05),然而, (WT→KO)组和(KO→KO)组比较无明显差异。这些结果提示骨髓衍生细胞的Toll样受体9在血管损伤后的血管重塑中的起了关键作用。体外实验中,我们用内毒素刺激大鼠平滑肌细胞,小鼠巨噬细胞和人内皮细胞24小时观测HMGB1浓度。在不同的条件培养基中,HMGB1水平在巨噬细胞培养基中呈时间依赖性升高,而在平滑肌细胞和人内皮细胞培养基中未见变化。这些结果支持HMGB1不仅由坏死细胞分泌而且可由巨噬细胞分泌。
    结论:我们的结果提示在血管内损伤后的血管重塑中HMGB1起到调节慢性炎症因子的作用。HMGB1/TLR9路径在血管疾病的发病机制中起到关键性的作用。

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