北京协和医学院 荆志成
上海市肺科医院 肺血管疾病治疗中心 马传荣
前言
肺动脉高压（pulmonary aterial hypertension， PAH）是肺高血压中的第一大类，主要是各类原因导致小肺动脉病变并使其重构，治疗棘手，直到上世纪80年代中期中位生存时间仍小于3年，预后极差。
随着对肺动脉高压病理生理过程理解的进一步深入，针对特殊细胞途径的靶向治疗药物如依前列醇、伊洛前列素、波生坦和西地那非等在美国和欧洲相继被批准用于肺动脉高压的治疗，这些药物不仅可改善患者的临床症状，而且提高患者的存活率：目前肺动脉高压患者5年生存率大于50％。
但是，有些患者在接受新型靶向治疗后仍存在严重的右心功能和血流动力学的恶化，表明单独使用某一类靶向治疗药物并非理想治疗方法。因此联合不同作用途径药物来进一步提高患者预后的方法已被许多专科医师广泛接受。目前已经完成或者正在进行一些联合治疗的试验。本文对联合治疗肺动脉高压的随机临床试验进行分析，为临床更好的治疗肺动脉高压提供理论和临床依据。特别是在2008年美国DANA POINT第四次世界肺动脉高压专题讨论会之后，提出了全新的肺高压分类，推动了针对前列环素、内皮素和NO途径通路的靶向治疗方法以及联合治疗的评估，应该逐步在临床进行推广。
联合治疗的原理
通过探索各种治疗药物分子之间的相互关系和相互作用，提高总的治疗效果，减少个体的用药剂量，降低毒性风险。将来治疗的策略不再集中于哪一种治疗方案最适合患者，而是应该应用哪一种联合治疗和是否使用多药联合或逐步加药模式对患者进行治疗。总之，肺动脉高压联合治疗的原理为：（1）同时针对多种病理途径（2）不同治疗药物之间的协同作用（3）克服某种单一疗法的药物毒性（4）药物剂量的减少可节约治疗费用（5）延迟恶化时间；阻止肺动脉高压患者右心衰竭进展（6）推迟有创性治疗/移植的时间。
联合治疗的临床证据
目前完成的评估联合治疗的前瞻性临床试验较少，但在肺动脉高压动物模型非随机研究中联合治疗的应用获得可喜的结果，有助于各种不同联合治疗方法潜在利益的分析与评估。
1、内皮素受体拮抗剂和前列环素类药物
（1）波生坦和依前列醇
BREATHE-2 (内皮素受体拮抗剂波生坦治疗肺动脉高压的临床试验)是第一个联合治疗肺动脉高压的随机双盲安慰剂对照临床试验。该试验比较33例IPAH和CTD-PAH患者波生坦和依前列醇合用与单用依前列醇的安全性和有效性。所有入选患者纽约心功能分级III-IV级。患者在最初的48小时内随机给予静脉注射依前列醇，而后同时按2：1的比例给予波生坦（后剂量增加到125mgbid）或者安慰剂，16周之后， TPVR的均值在依前列醇/波生坦组下降36.3％，在依洛前列醇/对照组下降22.6％，而PVR、CI、mPAP和RAP没有显著改善趋势，各组间WHO-FC和6MWD亦没有显著差异。联合治疗组出现的副作用较多，而单用依前列醇患者体循环血压降低和心率加快显著，但患者对波生坦和依前列醇的联合一般都能耐受。研究者认为主要和次要终点事件缺乏统计学差异是由样本数量少或硬皮病患者分配不均匀造成的。在研究过程中和结束后不久有3例接受联合治疗的患者死亡。
（2）波生坦和曲前列素
不同形式的曲前列环素与其它药物的联合很少有报道， FREEDOM-C研究是一双盲、安慰剂对照临床试验，该研究评估持续口服曲前列环素和内皮素受体拮抗剂或PDE－5抑制剂对患者运动耐量的影响，该研究计划入选300名各类型肺动脉高压患者。而且静脉注射曲前列环素与波生坦、西地那非或波生坦+西地那非的联合亦正在进行。另外，TRIUMPH试验（吸入曲前列环素治疗肺动脉高压）评估已经服用波生坦或西地那非的患者吸入曲前列环素的有效性。
（3）波生坦和贝前列素
目前没有大型的研究单独进行内皮素受体拮抗剂和贝前列素联合的评估，在一个12周的前瞻性研究中，20个IPAH患者接受最大耐受剂量的吸入伊洛前列环素（9例）或口服贝前列素（11例）后，波生坦的安全性和有效性被大大提高。波生坦的加入导致6MWD等心肺参数的显著提高，未行血流动力学的评估。最初的良好治疗效果在后来的随访中没有持续下去。试验过程中没有明显副作用。
波生坦和前列环素类药物联合应用的随机、开放标签研究中，Tei指数和6MWD在16例患者中有显著改善。10例患者在至少1年的随访中Tei指数持续改善而没有与治疗相关的副作用。9例患者纽约心功能分级有改善，持续最少6个月。从这些小的可行性的研究中很难得出过硬的结论，因为患者包括不同分类的肺动脉高压（包括1例间质肺病患者），基线NYHA心功能分级和前列环素剂量也各不均一。
2、内皮素受体拮抗剂和PDE-5抑制剂
波生坦和西地那非
波生坦和西地那非的联合有较大的应用前景，因为两者均为口服给药，作用于不同的细胞途径，而且都能很好的耐受，最初研究为一持续12周的无对照的9例患者的试验，患者纽约心功能III-IV级，直至最大耐受剂量的波生坦。联合治疗3个月后，6MWD均值增加15米，持续6-12个月，最大运动氧耗量也有统计学差异，有效的血流动力学参数没有评估，大多数患者心功能分级也有改善。18例长期服用波生坦患者联合西地那非的单中心研究也显示较好的效果。备受关注的是西地那非和波生坦的联合增加了肝脏损伤的危险，因为西地那非抑制CYP3A4酶的活性，可使血浆波生坦浓度升高。此外，波生坦诱导CYP3A4系统，显著降低西地那非血浆水平从而降低药物疗效。这些作用的重要临床意义仍然是未知的，因此联合时建议严密监测血药浓度。
随机、安慰剂对照试验COMPASS研究（肺动脉高压西地那非联合治疗）是第一个用终点事件的发生评价PAH疗效的研究，第一例患者死亡为初级终点事件。其中，COMPASS-1对波生坦和西地那非联合治疗与单用西地那非治疗后的血流动力学进行评估。COMPASS-2评估600例肺动脉高压患者的发病率和死亡率。
3、PDE－5抑制剂和前列环素类
（1）西地那非和依前列醇
在对2例IPAH和1例先天性心脏病修补术后肺动脉高压患者的研究中，除了给予最大耐受剂量的静脉注射依前列醇外，患者还接受75-200mg/d西地那非长期口服治疗，结果显示血流动力学和运动耐量有显著提高。副作用只有头痛和恶心。在另一个研究中，Kuhn et al评估了持续依前列醇治疗2.9±1.6年的一组患者，在使用单剂西地那非50mg后，PVR和mSAP/mPAP得到显著到改善。这种联合治疗在增加心输出量上要比单用依前列醇更有效，尽管没有显著的统计学差异。动脉血氧饱和度没有显著增加，与西地那非优先介导肺动脉树的扩张相一致。
4、其他联合
NO和选择性磷酸二酯酶抑制剂的联合，不但上调NO的产量，而且抑制NO的代谢物（PDE抑制剂），使细胞cGMP浓度增加，提高肺血管的扩张作用。Lepore et al]研究9例IPAH患者单用西地那非50mg和联合应用NO后血流动力学变化情况，结果显示与单用西地那非相比，联合治疗可导致PAP和PVR下降，并且和CI的改善相一致。Michelakis的研究也显示与另外单用任一药物相比较，西地那非和NO的联合使PVR显著下降和动脉血氧饱和度显著升高。西地那非还可以在患者停止吸入NO后减少肺血管收缩的反弹。但是需要注意，单独吸入NO不可能长期坚持，这一点使NO不可能成为持续治疗肺动脉高压的首选。
联合治疗的策略
目前为止，缺乏设计良好、随机的、前瞻性的临床试验，使推广联合治疗缺乏有效的证据。大多数研究都是回顾性或者观察性研究，描述小样本，差异性较大的患者（通常是单中心），没有匹配的对照入选者。调查者大部分选择研究IPAH、CTD-PAH或食欲抑制剂相关肺动脉高压，潜在的限制了其它类型肺动脉高压的联合治疗的适用性。缺乏研究药物剂量和服用方法的正规化进一步阻碍了有意义结果的比较。随访时间的范围和一系列主要和次要终点事件作为治疗有效性的评价，而缺乏血流动力学数据的评估。尽管终点事件中运动耐量和纽约心功能分级有显著提升，但研究持续时间短，影响对死亡率的分析。而且，尽管多数研究报道联合治疗没有相应增加副作用，但缺乏长期研究的安全性数据，而且药物之间可能存在潜在相互作用而减弱联合治疗的疗效，但并没有被揭示出来。
治疗肺动脉高压的药物在增加，因此联合治疗的潜在机会也增大。这些研究已经在进行。建立适当计划的、前瞻性的、随机的临床试验，并确保肺动脉高压患者从联合治疗中获益。长期多药联合治疗相关潜在的风险仍有待评估。
总结
更多的联合治疗方案及许多新的潜在靶向治疗方法正在被深入研究而且都有令人兴奋的结果出现，未来的10年，肺动脉高压的治疗必将呈现一个崭新的局面。
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