过去一年中，心脏起搏领域出现了诸多进展，多篇研究成果在国际期刊上一经发表，就引起了广泛的关注和热烈的讨论。《国际循环》特邀中国医学科学院阜外医院华伟教授为我们盘点2021年度心律失常领域发表于顶级期刊且有较高引用率的原创研究，并从中筛选出10项临床意义重大的研究着重进行介绍，内容涵盖室性心律失常和猝死的器械治疗、心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）以及希浦系统起搏等领域，为心脏起搏领域的临床医师和科研人员提供参考。
01
心脏起搏
1、Micra无导线起搏器减少了再次介入治疗和慢性并发症的风险
既往临床研究已经证实了Micra无导线VVI起搏器（图1）的有效性和安全性，但仍缺乏大型、真实世界与经静脉起搏器直接进行头对头对照的临床研究。Micra CED研究（The Micra Coverage with Evidence Development）比较了两者随访两年需再次介入治疗的发生率、慢性并发症以及全因死亡结果[1]。Micra CED研究是一项来自美国的连续入选观察性队列的研究，自2017年3月9日至2018年12月31日，共6219例患者植入无导线VVI起搏器，同期10212例患者接受经静脉VVI起搏器治疗。
该研究结果表明，与经静脉VVI起搏器相比，无导线起搏器减少了38%的再次介入发生率，以及31%的慢性并发症发生率。两组矫正后的全因死亡率类似。
图1. Micra无导线起搏器
2、双腔起搏器加闭环刺激（closed loop stimulation， CLS）能有效减少血管迷走神经性晕厥和倾斜性心脏停搏的患者的晕厥复发
对于倾斜试验引起的严重反复反射性晕厥和心搏停止的患者，尚无研究证据支持心脏起搏治疗能取得获益。倾斜试验在筛选心脏起搏适应症中价值还存在争议。该研究旨在评估带闭环刺激（CLS）的双腔起搏在预防倾斜诱发的心脏抑制性反射性晕厥复发的效果[2]。该研究纳入了127例接受起搏器植入的患者，并随机分配到起搏治疗功能打开组（简称起搏组，63例）或起搏功能关闭组（简称对照组，64例）。主要终点是晕厥首次复发的时间。
中位随访11.2个月后，起搏组患者发生晕厥的人数明显少于对照组。在1年随访时，起搏组和对照组晕厥的复发率分别为19%和53%。2年随访时，起搏组和对照组晕厥的复发率分别为22％和68％。随访期间，仅5名患者（4%）发生了与起搏装置相关的轻微不良事件。
研究结果表明，在40岁或以上的患者中，反复发作的反射性晕厥和倾斜诱发的心脏停搏，带有CLS的双腔起搏器可有效减少晕厥的复发。该结论支持将倾斜测试作为筛选心脏起搏候选者的有效方法。
3、与传统右室起搏相比，左束支区域起搏改善全因死亡率，心衰住院或升级为双室起搏的复合结局
虽然左束支区域起搏（LBBAP）已被证明是需要心室起搏的患者的可行选择，但目前没有大规模研究比较LBBAP与传统右室起搏（RVP）患者的临床结果。此观察性注册研究纳入了2018年4月至2020年10月于美国Geisinger卫生系统和Rush大学医学中心因心动过缓行LBBAP或RVP的永久起搏器新装患者[3]。主要终点包括全因死亡、心衰住院或升级至CRT的复合终点。
本研究共纳入693例患者（313例LBBAP和380例RVP），平均年龄（75±12）岁，其中女性占48%；结果显示，所有入组患者中87%患高血压，35%患糖尿病，48%患冠心病；平均LVEF为59.3%±7%。LBBAP与RVP植入阈值相似，随访21±9个月阈值稳定。LBBAP组起搏的QRS时限与基线相似，显著短于RVP。LBBAP组主要终点发生率显著低于RVP组（9.6% vs. 22.9%，HR 0.55，P=0.005）。
研究结果表明，相较RVP，LBBAP能明显改善需行起搏治疗患者的临床预后。（图2）
图2. 希浦系统起搏示意图
02
埋藏式心律转复除颤器
4、新一代全皮下ICD安全有效，不恰当放电率更低
既往研究证实了全皮下植入式心律转复除颤器（S-ICD，图3）在预防猝死方面安全有效。然而，这些研究的入选患者通常合并症少、心功能大多数正常。UNTOUCHED 试验[4] （Understanding Outcomes With the S-ICD in Primary Prevention Patients With Low Ejection Fraction）评价了使用新一代S-ICD，采用标准化程控和增强的鉴别算法下不恰当放电（IAS）的发生率。研究入选了左室射血分数（LVEF）≤35%，无起搏适应症的ICD一级预防的患者，植入2代或者3代S-ICD。
图3. 全皮下ICD
最终共1116例患者尝试S-ICD植入，1111例入选了随访分析。所有患者随访18个月。患者的平均年龄为55.8±12.4岁。女性占25.6%，黑人占23.4%，53.5%为缺血性心脏病，87.7%存在症状性心衰，平均左室射血分数为26.4±5.8%。研究结果显示，18个月的无IAS率为 95.9%；全因无放电率为90.6%；正确放电的转复成功率为98.4%；无并发症率为92.7%。与早期S-ICD临床试验相比，该研究入选患者有更多的合并症。
该研究证实了新一代S-ICD装置在新程控方案下有更好的有效性和安全性。
5、ICD术后患者死亡风险主要取决于患者心律失常基质而非ICD治疗本身
既往关于ICD电击对后续死亡的影响存在着不一致的研究结论。该研究旨在明确ICD术后患者死亡原因主要取决于患者心律失常基质还是ICD治疗本身[5]。研究队列纳入5516名ICD接受者，这些患者分别来自于五项具有里程碑意义的ICD试验（MADIT-Ⅱ、MADIT-RISK、MADIT-CRT、MADIT-RIT、RAID）。作者在四个独立的时间依赖模型中评估了器械治疗与随后死亡率的关联：模型Ⅰ，ICD治疗类型；模型Ⅱ，ICD治疗的心律失常类型；模型Ⅲ，在随访期间对所有心律失常和治疗类型进行综合评估；和模型Ⅳ，与重复ICD电击相关的增量风险。
该研究结果显示，1、当按ICD治疗类型（模型Ⅰ）进行分析时发现，第一次恰当的ICD电击与后续死亡风险增加相关，无论在随访期间是否同时发生不恰当的电击。2、快室速（频率≥200次/分的室速）或者室颤的ICD治疗（模型Ⅱ）增加了死亡风险；而慢室速（频率＜200次/分）或者不恰当放电（无论病因）并未显著增加死亡风险。3、对所有治疗和心律失常类型的综合评估（模型Ⅲ）表明，室颤的电击治疗以及快室速的电击治疗（电击前未给与ATP或者ATP治疗失败）显著增加了死亡风险。4、两次或更多次ICD恰当电击与第一次恰当ICD电击相比，没有额外增加风险（模型Ⅳ）。
综上所述，潜在的心律失常基质（而非ICD治疗本身）是ICD接受者死亡率的更重要决定因素。
6、S-ICD与经静脉ICD（TV-ICD）治疗室性心律失常的疗效相当
抗心动过速起搏（ATP）可终止室速，从而有可能减少电击治疗的次数。该研究目的是通过比较S-ICD和TV-ICD两组的ICD治疗效果来探索ATP是否减少了恰当的ICD电击次数[6]。该研究基于PRAETORIAN试验进行了再次分析，纳入了来自39个中心，共849名ICD植入的患者，随机分配到接受S-ICD（N=426）或TV-ICD（N=423）治疗，中位随访时间为49.1个月。
在恰当的ICD治疗方面，S-ICD组中有86/426名患者接受了ICD的治疗，而TV-ICD组中有78/423名患者（19.4% vs. 17.5%，P=0.45）。S-ICD组患者发生电击次数为254次，而TV-ICD组患者共发生228次电击（P=0.68）。S-ICD组首次电击成功率为93.8%，TV-ICD组为91.6%（P=0.40）。首次ATP治疗终止了46%的单形性VT，但导致了9.4%的心律失常加速。10名S-ICD患者经历了13次电风暴，而18名TV-ICD患者经历了19次电风暴。与S-ICD组相比，TV-ICD组患者发生电风暴的风险增加了两倍（P=0.05）。在电击转复效率方面，两组无统计学差异。尽管S-ICD组患者更可能受到电击，但总的恰当电击次数，两组间并无差别。
03
心脏再同步治疗
7、房室结消融联合CRT是合并永久性房颤及窄QRS的心衰患者的一线治疗方案
既往研究结果表明，在房颤合并心力衰竭患者中，相比于药物治疗，房室结消融联合CRT能够更好地控制心率。然而，目前尚不清楚房室结消融联合CRT是否也能改善房颤合并心衰患者的生存预后。The APAF-CRT mortality trial旨在探索相比于药物治疗，房室结消融联合CRT是否能够进一步降低全因死亡率[7]。
该研究入选了有永久性房颤伴严重症状、窄QRS（QRSd≤110 ms）和至少1次因心力衰竭住院的133名患者，并随机分配到房室结消融联合CRT或药物治疗组。主要终点为全因死亡率，次要终点为全因死亡率或心力衰竭住院治疗的复合终点，中位随访时间为29个月。主要终点结果显示，房室结消融联合CRT组有7例患者（11%）出现了死亡，而药物治疗组有20例患者（29%）发生了死亡，房室结消融联合CRT组的全因死亡率低于药物治疗组。
该研究还进一步表明，无论是在LVEF≤35%还是在＞35%的患者中，消融联合CRT组相对于药物组在全因死亡率方面的均有相似获益。次要终点方面，相比于药物组，房室结消融联合CRT组的事件发生率更低。
研究结论：相比于药物治疗，房室结消融联合CRT的治疗策略能够进一步降低永久性房颤合并窄QRS的心衰住院患者的死亡风险。
8、羧基麦芽糖铁可改善CRT术后LVEF持续降低的缺铁患者的心功能
既往研究表明羧基麦芽糖铁（FCM）可改善心力衰竭患者的心衰症状，提高生活质量。然而，关于FCM对心脏功能和结构影响的研究较少。该研究旨在探索FCM能否改善CRT术后LVEF降低的患者的心脏收缩功能，并逆转心脏重构[8]。
研究入选了75例CRT植入后至少6个月，有铁缺乏证据且左心室射血分数持续降低（LVEF＜45%）的症状性心衰患者，并随机分配至FCM（n=37）或标准治疗（SOC）组（n=38）。主要终点是3个月随访的LVEF变化值，次要终点包括左心室收缩末期（LVESV）和舒张末期容积（LVEDV）变化。两组基线LVEF无统计学差异。
3个月随访时，FMC组LVEF值增加，而SOC组的LVEF值出现下降。与SOC组相比，FCM组的LVESV值下降更显著，但两组的LVEDV值无明显变化。
结论：对于CRT术后LVEF持续降低的缺铁心衰患者，FCM治疗可改善该类患者的LVEF和LVESV等心功能指标。
9、心脏核磁共振可用于评估CRT术后的反应性和最佳起搏策略
心脏核磁共振（CMR）可为CRT患者提供高质量的左心/右心射血功能（LVEF/RVEF）评价。该研究目的在于评价采用心脏核磁检查来评估患者对CRT的反应性和最佳同步起搏策略的可行性和安全性[9]。
在CRT术前和术后分别行心脏核磁检查，评价心脏同步性指标和瘢痕分布情况。共对50例患者进行了100次CMR检查。所有患者中位年龄为70岁，48%为女性。研究发现，CRT术后患者左室舒张末期容积减少比右室舒张末期容积减少更加显著。对于PR间期≥240 ms的患者，与单左室起搏相比，双室起搏LVEF和RVEF增加更加明显；而在PR间期＜240 ms的患者中最佳起搏模式（双室起搏或者左室起搏）因人而异。
该研究结果显示，采用心脏核磁来评价不同起搏模式的作用是可行的。心脏核磁在评价CRT反应和最佳起搏策略方面提供了有用的信息。
10、无导线左心室心内膜起搏的心脏再同步治疗（WiSE-CRT）可明显改善心衰症状并逆转左心室逆重构
尽管传统的CRT能明显改善心衰症状，但存在较高的冠状静脉窦导线放置失败率及CRT无应答率。该研究（SOLVE-CRT Study）旨在评估WiSE-CRT（图4）用于改善心衰症状及心室重构的效果[10]。该研究为多中心、前瞻性、非随机试验，纳入了来自19个中心植入传统CRT治疗失败或CRT无反应患者进行WiSE-CRT植入。主要终点是左室收缩末期容积（LVESV）从基线到6个月的变化。
图4. WiSE-CRT
结果显示，31例患者手术均成功，其中30例完成6个月随访，1例因植入1个月后心脏移植被排除。NYHA分级方面，14例（46.7%）患者改善≥1级。TTE结果显示，LVEF（28.3%±6.7％提高至33.5%±6.9%，P＜0.001）、左心室收缩末期容积[（134.9±51.3）ml降低至（111.1±40.3）ml，P=0.0004）、左心室舒张末期容积[（185.4±58.8）ml降低至（164.9±50.6）ml，P=0.0017]均显著改善。3例（9.7%）患者出现植入器械相关并发症，包括1例左心室不恰当起搏，1例左心室电极未锚定导致栓塞，1例皮肤切口感染。
结论：WiSE-CRT植入成功率高，WiSE-CRT可改善心衰症状并逆转左心室重构。
参考文献：
[1] El-Chami MF， Bockstedt L， Longacre C， et al. Leadless vs. transvenous single-chamber ventricular pacing in the Micra CED study: 2-year follow-up. Eur Heart J， 2021. doi:10.1093/eurheartj/ehab767
[2] Brignole M， Russo V， Arabia F， et al. Cardiac pacing in severe recurrent reflex syncope and tilt-induced asystole. Eur Heart J， 2021， 42（5）: 508-516. doi:10.1093/eurheartj/ehaa936
[3] Sharma PS， Patel NR， Ravi V， et al. Clinical outcomes of left bundle branch area pacing compared to right ventricular pacing: Results from the Geisinger-Rush Conduction System Pacing Registry. Heart Rhythm， 2021. doi:10.1016/j.hrthm.2021.08.033
[4] Gold MR， Lambiase PD， El-Chami MF， et al. Primary Results From the Understanding Outcomes With the S-ICD in Primary Prevention Patients With Low Ejection Fraction （UNTOUCHED） Trial. Circulation， 2021， 143（1）: 7-17. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.048728
[5] Aktas MK， Younis A， Zareba W， et al. Survival After Implantable Cardioverter-Defibrillator Shocks. J Am Coll Cardiol， 2021， 77（20）: 2453-2462. doi:10.1016/j.jacc.2021.03.329
[6] Knops RE， van der Stuijt W， Delnoy P， et al. Efficacy and Safety of Appropriate Shocks and Antitachycardia Pacing in Transvenous and Subcutaneous Implantable Defibrillators: An Analysis of All Appropriate Therapy in the PRAETORIAN trial. Circulation， 2021. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057816
[7] Brignole M， Pentimalli F， Palmisano P， et al. AV junction ablation and cardiac resynchronization for patients with permanent atrial fibrillation and narrow QRS: the APAF-CRT mortality trial. Eur Heart J， 2021， 42（46）: 4731-4739. doi:10.1093/eurheartj/ehab569
[8] Martens P， Dupont M， Dauw J， et al. The effect of intravenous ferric carboxymaltose on cardiac reverse remodelling following cardiac resynchronization therapy-the IRON-CRT trial. Eur Heart J， 2021， 42（48）: 4905-4914. doi:10.1093/eurheartj/ehab411
[9] Gao X， Abdi M， Auger DA， et al. Cardiac Magnetic Resonance Assessment of Response to Cardiac Resynchronization Therapy and Programming Strategies. JACC Cardiovasc Imaging， 2021， 14（12）: 2369-2383. doi:10.1016/j.jcmg.2021.06.015
[10] Okabe T， Hummel JD， Bank AJ， et al. Leadless left ventricular stimulation with WiSE-CRT System - Initial experience and results from phase I of SOLVE-CRT Study （nonrandomized， roll-in phase）. Heart Rhythm， 2021. doi:10.1016/j.hrthm.2021.06.1195