陕西省人民医院 赵娜 王军奎
编者按：欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）“基础与转化的最新科学”专场，Katrin Streckfuss-Bomeke教授汇报了关于应激性心肌病的最新发现，本刊特邀陕西省人民医院王军奎教授深入解读。
研究背景
应激性心肌病（Takotsubo Syndrome/TTS）高发于绝经后妇女，多于强烈的精神或躯体应激后发生，表现为剧烈胸痛和呼吸困难；心电图、心肌酶异常，冠脉造影检查阴性，急性期左室造影提示严重左室功能不全伴心尖部室壁运动明显减低甚至消失，而基底部代偿性运动增强；伴随血浆中儿茶酚胺浓度显著升高的临床表型。既往研究发现左心房功能受损伴随房颤的发生，与恶性心律失常及死亡事件的出现均呈现明确相关性。而房性心律失常与TTS进展之间的关系尚未清楚。因此，研究将应用TTS患者人源诱导性多能干细胞定向生成心房肌细胞（atrial-HiPSC-CM）模型探索房性心律失常事件与TTS之间的关系，并探讨可能机制。
研究结果
1.房性心律失常事件参与TTS进展，atrial HiPSC-CM其机制可能与磷酸二酯酶（Phosphodiesterases/PDEs)表达下调相关
与对照组相比，atrial HiPSC-CM及其在异丙肾上腺素(Isoproterenol/ISO)作用下，舒张期Ca2+泄露(Ca2+火花)及致心律失常细胞百分比显著增加（图1A和B）；除此之外，与对照组相比，atrial HiPSC-CM及其在ISO作用下，Ca2+瞬变振幅增加，伴随肌浆网钙泵（sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase/SERCA 2a）活性增强，Ca2+信号衰减加速，舒张期Ca2+信号减弱，心房肌细胞搏动频率则显著增加（图2）；既往研究提示房颤模型中，PDE4表达代偿性下调，在atrial HiPSC-CM及其在ISO作用下，PDE4活性亦存在下调表现，进一步应用PDE4抑制剂干预时，与对照组相比，Ca2+瞬变振幅降低，心肌舒张时间延长（图3）。
图2.TTS组，给予ISO刺激后，钙瞬变振幅增加，舒张期钙信号减弱，SERCA2a活性增加，衰减时间缩短，搏动频率增加
图3. TTS组，给予ISO刺激后，PDF4活性下调；应用PDF4抑制剂，Ca2+瞬变振幅降低，心肌舒张时间延长
2. TTS心律失常具备遗传易感性
ISO作用下，于TTS患者atrial HiPSC-CM 中突变AHNAK1，Ca2+火花信号增加，致心律失常细胞百分比提升，PDE4活性降低；同时，在TTS心房肌细胞中，修复AHNAK1后，降低的PDE4活性回升；基础状态下，于atrial HiPSC-CM 中突变CASQ2，Ca2+火花信号增加，SERCA 2a活性增强（图4A和B）。
图4A. ISO刺激后，于TTS心房肌细胞，突变AHNAK1，Ca2+火花信号增加，致心律失常细胞百分比提升，PDE4活性降低；修复AHNAK1，降低的PDE4活性回升
图4B. 基础状态下，于TTS心房肌细胞，突变CASQ2，Ca2+火花信号增加，SERCA 2a活性增强
3.基于基础研究探索可能的治疗方案
应用β-blocker(美托洛尔)能抑制TTS患者atrial HiPSC-CM中Ca2+火花信号，降低致心律失常细胞百分比，减弱Ca2+瞬变振幅；ISO作用下，应用PDE4激动剂，抑制TTS患者atrial HiPSC-CM中Ca2+火花信号，降低致心律失常细胞百分比，减弱Ca2+瞬变振幅。
图5. β-blocker及PDE激动剂均可通过cAMP-PKA通路影响钙信号
点评和解读
应激性心肌病发生于强烈应激后，临床中目前多重视应激性心肌病发生后血浆儿茶酚胺浓度显著增高所致的室壁动力障碍伴随的症状及心脏功能障碍的临床表现，对于应激性心肌病相关性心律失常，尤其是房性心律失常的临床重视不足。
本研究重点关注应激性心肌病相关房性心律失常的发生，同时通过应用TTS患者人源诱导性多能干细胞定向生成心房肌细胞巧妙建立应激性心肌病心房肌细胞疾病模型，明确TTS疾病进展中房性心律失常事件增加的现象，并验证PDE4活性下降通过直接参与钙稳态变化，增强儿茶酚胺敏感性的机制促进上述现象发生。除此之外，研究识别了导致应激性心肌病相关房性心律失常增加的易感突变基因，明确其遗传倾向性。研究最后利用上述机制探索β-blocker及PDE激动剂治疗TTS房性心律失常的可能性。
总体而言，此研究关注点新颖，研究设计巧妙，研究结果为临床治疗提供思路，但在分子信号通路上关键蛋白的验证仍欠缺更加充分有力的分子生物学试验证据。
专家简介
王军奎教授
陕西省人民医院
陕西省人民医院心血管病院副院长，心内一科主任，医学博士、主任医师，教授，硕士研究生导师，中国医师协会高血压分会委员，中国医师协会心力衰竭分会委员，国家心力衰竭专家委员会委员、陕西省心血管病学会常委、陕西省心脏起博与心脏电生理学会常委，主要从事于冠心病，心律失常的介入治疗，近年来带领团队连续获得了多项国家自然科学基金资助，在代谢综合症的基础及临床方面进行了持续深入的研究。
专家简介
赵娜，主任医师，医学博士。2013.7毕业于北京大学医学部，获心血管病博士学位；2013年8月至今于陕西省人民医院心内一科工作。主要擅长各种复杂心律失常的诊治。包括各种类型（生理性/CRT/ICD/无导线/SICD）起搏植入，导线管理；各种快速复杂心律失常射频消融治疗；心衰器械植入及管理等。担任中华医学会心电生理和起搏分会、中国医师协会心律学专业委员会第一届中青年电生理工作委员会委员；陕西省医师协会心律学专业委员会常务委员，副总干事；陕西省医学会心电生理与起搏分会第六届委员会委员；亚太心律失常学会会员。先后主持国家自然科学基金项目，陕西省自然科学基金项目，教育部自由探索与创新项目以及陕西省人民医院拔尖人才项目等。发表SCI论著10篇余。2015获“陕西省青年科技新星”，2019获“陕西省优秀青年科技新星”。